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| GLP-1にはいくつかの生理学的特性があるため、GLP-1（およびその[[Functional analog (chemistry)/ja|機能性アナログ]]）は[[diabetes mellitus/ja|糖尿病]]の潜在的な治療薬として集中的に研究されている。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]患者におけるGLP-1分泌の低下はインクレチン作用の減弱と以前は関連していたが、現在では2型糖尿病患者におけるGLP-1分泌は健常人と差がないことが認められている。 | | GLP-1にはいくつかの生理学的特性があるため、GLP-1（およびその[[Functional analog (chemistry)/ja|機能性アナログ]]）は[[diabetes mellitus/ja|糖尿病]]の潜在的な治療薬として集中的に研究されている。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]患者におけるGLP-1分泌の低下はインクレチン作用の減弱と以前は関連していたが、現在では2型糖尿病患者におけるGLP-1分泌は健常人と差がないことが認められている。 |
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| | GLP-1の最も注目すべき作用は、グルコース依存的にインスリン分泌を促進することである。GLP-1は[[beta cell/ja|膵β細胞]]に発現している[[GLP-1 receptor/ja|GLP-1受容体]]に結合すると、受容体は[[Heterotrimeric G protein/ja|Gタンパク質]]サブユニットと結合し、[[adenylate cyclase/ja|アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、[[Adenosine triphosphate/ja|ATP]]から[[Cyclic adenosine monophosphate/ja|cAMP]]の産生を増加させる。その後、PKAや[[RAPGEF4/ja|Epac2]]を含む二次経路の活性化がイオンチャネル活性を変化させ、細胞質Ca<sup>2+</sup>レベルの上昇を引き起こし、インスリンを含む顆粒のエキソサイトーシスを促進する。この過程で、グルコースの流入により、刺激効果を持続させるのに十分なATPが確保される。 |
| The most noteworthy effect of GLP-1 is its ability to promote insulin secretion in a glucose-dependent manner. As GLP-1 binds to [[GLP-1 receptor]]s expressed on the [[Beta cell|pancreatic β cells]], the receptors couples to [[Heterotrimeric G protein|G-protein]] subunits and activates [[adenylate cyclase]] that increases the production of [[Cyclic adenosine monophosphate|cAMP]] from [[Adenosine triphosphate|ATP]]. Subsequently, activation of secondary pathways, including PKA and [[RAPGEF4|Epac2]], alters the ion channel activity causing elevated levels of cytosolic Ca<sup>2+</sup> that enhances exocytosis of insulin-containing granules. During the process, influx of glucose ensures sufficient ATP to sustain the stimulatory effect.<
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| | さらに、GLP-1は、インスリン遺伝子の転写、[[mRNA/ja|mRNA]]の安定性、および生合成を促進することにより、分泌中の枯渇を防ぐためにβ細胞のインスリン貯蔵量を確実に補充する。また、GLP-1は明らかに、[[apoptosis/ja|アポトーシス]]を抑制する一方で、増殖と新生を促進することによってβ細胞量を増加させる。1型糖尿病も2型糖尿病も機能的β細胞の減少と関連しているので、この効果は糖尿病治療に関して非常に興味深いものである。インスリン分泌を促進する効果と同じくらい重要であると考えられているのが、GLP-1が空腹時以上のグルコースレベルでグルカゴンの分泌を抑制することである。重要なことは、この効果もグルコース依存性であるため、[[hypoglycemia/ja|低血糖]]に対するグルカゴン反応には影響しないということである。抑制効果はおそらく[[somatostatin/ja|ソマトスタチン]]分泌を介して間接的に媒介されるが、直接効果を完全に排除することはできない。 |
| Additionally, GLP-1 ensures the β cell insulin stores are replenished to prevent exhaustion during secretion by promoting insulin gene transcription, [[mRNA]] stability and biosynthesis. GLP-1 evidently also increases β cell mass by promoting proliferation and neogenesis while inhibiting [[apoptosis]]. As both type 1 and 2 diabetes are associated with reduction of functional β cells, this effect is highly interesting regarding diabetes treatment. Considered almost as important as the effect of enhancing insulin secretion, GLP-1 has been shown to inhibit glucagon secretion at glucose levels above fasting levels. Critically, this does not affect the glucagon response to [[hypoglycemia]] as this effect is also glucose-dependent. The inhibitory effect is presumably mediated indirectly through [[somatostatin]] secretion, but a direct effect cannot be completely excluded.
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| | 脳においては、GLP-1受容体の活性化は、[[neurogenesis/ja|神経新生]]を含む神経栄養効果や、壊死およびアポトーシスシグナル伝達の減少、[[cell death/ja|細胞死]]、機能不全を含む[[Neuroprotection/ja|神経保護]]効果に関連している。疾患脳では、GLP-1受容体作動薬投与は、[[Parkinson's disease/ja|パーキンソン病]]、[[Alzheimer's disease/ja|アルツハイマー病]]、脳卒中、[[traumatic brain injury/ja|外傷性脳損傷]]、[[multiple sclerosis/ja|多発性硬化症]]などの様々な実験的疾患モデルに対する保護と関連している。脳幹および視床下部にGLP-1受容体が発現していることから、GLP-1は満腹感を促進し、それによって食物および水分の摂取量を減少させることが示されている。その結果、GLP-1受容体作動薬で治療された糖尿病患者は、他の治療薬で一般的に誘発される体重増加とは対照的に、しばしば体重減少を経験する。 |
| In the brain, GLP-1 receptor activation has been linked with neurotrophic effects including [[neurogenesis]] and [[Neuroprotection|neuroprotective]] effects including reduced necrotic and apoptotic signaling, [[cell death]], and dysfunctions. In the diseased brain, GLP-1 receptor agonist treatment is associated with protection against a range of experimental disease models such as [[Parkinson's disease]], [[Alzheimer's disease]], stroke, [[traumatic brain injury]], and [[multiple sclerosis]]. In accordance with the expression of GLP-1 receptor on brainstem and hypothalamus, GLP-1 has been shown to promote satiety and thereby reduce food and water intake. Consequently, diabetic subjects treated with GLP-1 receptor agonists often experience weight loss as opposed to the weight gain commonly induced with other treatment agents.
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| | 胃では、GLP-1は胃排出、胃酸分泌、胃運動性を阻害し、食欲を低下させる。胃排出を促進することにより、GLP-1は食後グルコース上昇を抑制し、これは糖尿病治療に関するもう一つの魅力的な特性である。しかしながら、これらの胃腸作用は、GLP-1ベースの薬剤で治療された被験者が時折[[nausea/ja|吐き気]]を経験する理由でもある。 |
| In the stomach, GLP-1 inhibits gastric emptying, acid secretion and motility, which collectively decrease appetite. By decelerating gastric emptying GLP-1 reduces postprandial glucose excursion which is another attractive property regarding diabetes treatment. However, these gastrointestinal activities are also the reason why subjects treated with GLP-1-based agents occasionally experience [[nausea]].
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| | GLP-1はまた、心臓、舌、脂肪、筋肉、骨、腎臓、肝臓、肺など、他の多くの組織においても、保護作用や調節作用を発揮する兆候を示している。 |
| GLP-1 has also shown signs of carrying out protective and regulatory effects in numerous other tissues, including heart, tongue, adipose, muscles, bones, kidneys, liver and lungs. | |
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| | == 研究の歴史 == |
| == Research history ==
| | {{Anchor|Research history}} |
| In the 1980s, [[Svetlana Mojsov]] worked on the identification of GLP-1 at [[Massachusetts General Hospital]], where she was head of a peptide synthesis facility. To try to identify whether a specific fragment of GLP-q was an incretin, Mojsov created an incretin-antibody and developed ways to track its presence. She identified that a stretch of 31 amino acids in the GLP-1 was an incretin. Mosjov and her collaborators [[Daniel J. Drucker]] and Habener showed that small quantities of lab-synthesized GLP-1 could trigger insulin.
| | 1980年代、[[:en:Svetlana Mojsov|スヴェトラーナ・モイゾフ]]はペプチド合成施設の責任者であった[[:en:Massachusetts General Hospital|マサチューセッツ総合病院]]でGLP-1の同定に取り組んでいた。GLP-qの特定の断片がインクレチンであるかどうかを同定するために、モイゾフはインクレチン抗体を作り、その存在を追跡する方法を開発した。彼女は、GLP-1の31個のアミノ酸がインクレチンであることを突き止めた。モイゾフと彼女の共同研究者である[[:en:Daniel J. Drucker|ダニエル・J・ドラッカー]]とハーベナーは、実験室で合成した少量のGLP-1がインスリンを誘発することを示した。 |
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| | モイゾフは特許に自分の名前を含めるよう闘い、マサチューセッツ総合病院は最終的に4つの特許に彼女の名前を含めるよう修正することに同意した。彼女は1年間、薬物使用料の3分の1を受け取った。 |
| Mojsov fought to have her name included in patents, with the Massachusetts General Hospital eventually agreeing to amend four patents to include her name. She received her one-third of drug royalties for one year.
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| == こちらも参照== | | == こちらも参照== |