Folinic acid/ja: Difference between revisions

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Folinic acid/ja
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'''ロイコボリン'''としても知られる'''フォリン酸'''は、[[methotrexate/ja|メトトレキサート]]と[[pyrimethamine/ja|ピリメタミン]]の毒性作用を低下させるために用いられる医薬品である。また、[[colorectal cancer/ja|大腸がん]]や膵臓がんの治療に[[5-fluorouracil/ja|5-フルオロウラシル]]と併用されたり、[[anemia/ja|貧血]]を引き起こす[[folate deficiency/ja|葉酸欠乏症]]や[[methanol poisoning/ja|メタノール中毒]]の治療に使用されることもある。経口、[[intramuscular/ja|筋肉への注射]]、または[[intravenous/ja|静脈への注射]]で服用される。
'''ロイコボリン'''としても知られる'''フォリン酸'''は、[[methotrexate/ja|メトトレキサート]]と[[pyrimethamine/ja|ピリメタミン]]の毒性作用を低下させるために用いられる医薬品である。また、[[colorectal cancer/ja|大腸がん]]や膵臓がんの治療に[[5-fluorouracil/ja|5-フルオロウラシル]]と併用されたり、[[anemia/ja|貧血]]を引き起こす[[folate deficiency/ja|葉酸欠乏症]]や[[methanol poisoning/ja|メタノール中毒]]の治療に使用されることもある。経口、[[intramuscular/ja|筋肉への注射]]、または[[intravenous/ja|静脈への注射]]で服用される。


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<!-- Side effects and mechanism -->
<!-- Side effects and mechanism -->
Side effects may include trouble sleeping, [[allergic reactions]], or [[fever]]. Use in [[pregnancy]] or [[breastfeeding]] is generally regarded as safe. When used for anemia it is recommended that [[pernicious anemia]] as a cause be ruled out first. Folinic acid is a form of [[folic acid]] that does not require activation by [[dihydrofolate reductase]] to be useful to the body.
副作用には、睡眠障害、[[allergic reactions/ja|アレルギー反応]]、または[[fever/ja|発熱]]が含まれることがある。[[pregnancy/ja|妊娠中]]または[[breastfeeding/ja|授乳中]]の使用は一般的に安全とみなされている。貧血に使用する場合は、まず原因として[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]を除外することが推奨される。コリン酸は[[dihydrofolate reductase/ja|ジヒドロ葉酸還元酵素]]による活性化を必要としない[[folic acid/ja|葉酸]]の一形態であり、体にとって有用である。
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<!-- History and culture -->
<!-- History and culture -->
Folinic acid was first made in 1945. It is on the [[WHO Model List of Essential Medicines|World Health Organization's List of Essential Medicines]].
フォリニック酸は1945年に初めて製造された。[[WHO Model List of Essential Medicines/ja|世界保健機関の必須医薬品リスト]]に掲載されている。
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== 医療用途 ==
== Medical use ==
{{Anchor|Medical use}}
[[File:Levofolinic acid.svg|thumb|Levofolinic acid]]
[[File:Levofolinic acid.svg|thumb|レボフォリン酸]]
Folinic acid is given following [[methotrexate]] as part of a total chemotherapeutic plan, where it may protect against [[bone marrow suppression]] or gastrointestinal mucosa inflammation. No apparent effect is seen on pre-existing methotrexate-induced [[nephrotoxicity]]. Folinic acid can be taken as a pill (orally) or injected into a vein (intravenously) or muscle (intramuscularly).
フォリン酸は、[[bone marrow suppression/ja|骨髄抑制]]または消化管粘膜の炎症から保護する可能性があり、総化学療法計画の一部として[[methotrexate/ja|メトトレキサート]]に続いて投与される。既存のメトトレキサート誘発性の[[nephrotoxicity/ja|腎毒性]]に対する明らかな効果はみられない。フォリン酸は錠剤（経口）として服用するか、静脈（静脈内）または筋肉（筋肉内）に注射することができる。
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特にメトトレキサートの解毒剤ではないが、フォリン酸は急性メトトレキサート過量投与の治療にも有用である。さまざまな投与プロトコールが用いられるが、メトトレキサート濃度が5×10<sup>-8</sup> M未満になるまで、フォリン酸を再投与すべきである。
While not specifically an antidote for methotrexate, folinic acid may also be useful in the treatment of acute methotrexate overdose. Different dosing protocols are used, but folinic acid should be redosed until the methotrexate level is less than 5 x 10<sup>−8</sup> M.
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さらに、フォリン酸は[[rheumatoid arthritis/ja|関節リウマチ]]患者におけるメトトレキサートの副作用を軽減するために用いられることもある。これには、吐き気、腹痛、肝血液検査異常、口内炎の軽減が含まれる。
Additionally, folinic acid is sometimes used to reduce the side effects of methotrexate in [[rheumatoid arthritis]] patients. This includes reductions in nausea, abdominal pain, abnormal liver blood tests, and mouth sores.
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フォリン酸はまた、[[colon cancer/ja|結腸がん]]の治療において化学療法剤[[5-fluorouracil/ja|5-フルオロウラシル]]と併用される。この場合、フォリン酸は「救済」目的で使用されるのではなく、むしろ[[thymidylate synthase/ja|チミジル酸合成酵素]]を阻害することによって5-フルオロウラシルの効果を増強する。
Folinic acid is also used in combination with the chemotherapy agent [[5-fluorouracil]] in treating [[colon cancer]]. In this case, folinic acid is not used for "rescue" purposes; rather, it enhances the effect of 5-fluorouracil by inhibiting [[thymidylate synthase]].
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また、[[trimethoprim/ja|トリメトプリム]]や[[pyrimethamine/ja|ピリメタミン]]などの[[antimicrobial/ja|抗菌薬]]ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬の高用量投与による毒性作用を防ぐために、コリン酸が使用されることもあるが、この適応に対する価値は明確に確立されていない。 葉酸拮抗薬である[[pyrimethamine/ja|ピリメタミン]]や[[sulfadiazine/ja|スルファジアジン]]との併用で、[[toxoplasmosis/ja|トキソプラズマ]][[retinitis/ja|網膜炎]]の治療にも処方されることがある。
Folinic acid is also sometimes used to prevent toxic effects of high doses of [[antimicrobial]] dihydrofolate reductase inhibitors such as [[trimethoprim]] and [[pyrimethamine]], although its value for this indication has not been clearly established.  It may be prescribed in the treatment of [[toxoplasmosis]] [[retinitis]], in combination with the folic acid antagonists [[pyrimethamine]] and [[sulfadiazine]].
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また、[[folic acid/ja|葉酸]]を使用しても[[5-MTHF/ja|5-MTHF]]の脳脊髄液レベルを正常化できない症候群である[[cerebral folate deficiency/ja|脳性葉酸欠乏症]]の治療にも用いられる。
Folinic acid is also used in the treatment of [[cerebral folate deficiency]], a syndrome in which the use of [[folic acid]] cannot normalize cerebrospinal fluid levels of [[5-MTHF]].
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[[pyridoxine-dependent epilepsy/ja|ピリドキシン依存性てんかん]]では、ピリドキシンまたは[[pyridoxal phosphate/ja|ピリドキサールリン酸]]が発作を完全に制御できない場合、追加療法としてフォリン酸が使用されることがある。
In [[pyridoxine-dependent epilepsy]], folinic acid may be used as additional therapy if pyridoxine or [[pyridoxal phosphate]] fails to fully control the seizures.
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== 副作用 ==
== Side effects ==
フォリン酸は[[intrathecal/ja|髄腔内]]投与すべきではない。重篤な副作用を引き起こす可能性があり、死に至ることもある。
Folinic acid should not be administered [[intrathecal]]ly. This may produce severe adverse effects or even death.
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がん患者では、まれにフォリン酸に対する[[hypersensitivity/ja|過敏症]]反応が報告されている。
In cancer patients, rare [[hypersensitivity]] reactions to folinic acid have been described.
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== 薬物相互作用 ==
== Drug interactions ==
{{Anchor|Drug interactions}}
[[Fluorouracil]]: Folinic acid may increase the toxicity associated with fluorouracil if the two are administered together. Some adverse effects that have occurred, particularly in elderly patients, include severe [[enterocolitis]], diarrhea, and dehydration.
[[Fluorouracil/ja|フルオロウラシル]]： この2つを一緒に投与すると、コリン酸はフルオロウラシルに関連する毒性を増大させることがある。特に高齢の患者で発生した副作用には、重度の[[enterocolitis/ja|腸炎]]、下痢、脱水がある。
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[[Sulfamethoxazole-trimethoprim/ja|スルファメトキサゾール-トリメトプリム]]： スルファメトキサゾール-トリメトプリムとフォリン酸の併用には潜在的な薬物相互作用が存在する。フォリン酸は、AIDS患者の肺炎の一般的な原因である''[[Pneumocystis jirovecii/ja|ニューモシスチス・ジロベシイ]]''（旧称'''ニューモシスチス・カリニイ'''）の治療におけるスルファメトキサゾール-トリメトプリムの有効性を低下させることが示されている。
[[Sulfamethoxazole-trimethoprim]]: A potential drug interaction exists with concomitant use of sulfamethoxazole-trimethoprim and folinic acid. Folinic acid has been shown to decrease the efficacy of sulfamethoxazole-trimethoprim in the treatment of ''[[Pneumocystis jirovecii]]'' (formerly known as ''Pneumocystis carinii''), a common cause of pneumonia in AIDS patients.
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== 作用機序 ==
== Mechanism of action ==
{{Anchor|Mechanism of action}}
Folinic acid is a 5-formyl derivative of [[tetrahydrofolic acid]]. It is readily converted to other reduced folic acid derivatives (e.g., [[5,10-methylenetetrahydrofolate]], [[5-methyltetrahydrofolate]]), thus has vitamin activity equivalent to that of folic acid. Since it does not require the action of [[dihydrofolate reductase]] for its conversion, its function as a vitamin is unaffected by [[enzyme inhibition|inhibition]] of this enzyme by drugs such as methotrexate. This is the classical view of folinic acid rescue therapy.  In 1980s, however, folinic acid was found to reactivate the dihydrofolate reductase itself even when methotrexate exists.
フォリン酸は[[tetrahydrofolic acid/ja|テトラヒドロ葉酸]]の5-ホルミル誘導体である。他の還元型葉酸誘導体（[[5,10-methylenetetrahydrofolate/ja|5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸]]、[[5-methyltetrahydrofolate/ja|5-メチルテトラヒドロ葉酸]]など）に容易に変換されるため、葉酸と同等のビタミン活性を有する。その変換には[[dihydrofolate reductase/ja|ジヒドロ葉酸還元酵素]]の作用を必要としないため、ビタミンとしての機能はメトトレキサートなどの薬物による[[enzyme inhibition/ja|阻害]]の影響を受けない。これが古典的なフォリン酸レスキュー療法の考え方である。 しかし1980年代に、フォリン酸はメトトレキサートが存在する場合でもジヒドロ葉酸還元酵素自体を再活性化することが発見された。
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そのメカニズムはあまり明らかではないが、悪性細胞におけるメトトレキサートとジヒドロ葉酸の[[polyglutamylation/ja|ポリグルタミル化]]は、正常細胞におけるフォリン酸によるジヒドロ葉酸還元酵素の選択的再活性化に重要な役割を果たしていると考えられている。
Although the mechanism is not very clear, the [[polyglutamylation]] of methotrexate and dihydrofolate in malignant cells is considered to play an important role in the selective reactivation of dihydrofolate reductase by folinic acid in normal cells.
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したがって、フォリン酸は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害の存在下でも、ある程度の[[purine/ja|プリン]]/[[pyrimidine/ja|ピリミジン]]合成を可能にし、正常な[[DNA/ja|DNA]]複製過程を進行させることができる。
Folinic acid, therefore, allows for some [[purine]]/[[pyrimidine]] synthesis to occur in the presence of dihydrofolate reductase inhibition, so some normal [[DNA]] replication processes can proceed.
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フォリン酸にはデキストロ異性体とレボロタリ異性体がある。レボロイコボリン（レボロタリ異性体）とラセミ体フォリン酸（両異性体の混合物）は、いずれも同様の有効性と忍容性を有する。レボロイコボリンは2008年にFDAによって承認された。
Folinic acid has dextro- and levorotary isomers. Both levoleucovorin (the levorotary isomer) and racemic folinic acid (a mixture of both isomers) have similar efficacy and tolerability. Levoleucovorin was approved by the FDA in 2008.
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== 歴史 ==
== History ==
{{Anchor|History}}
Folinic acid was discovered as a needed growth factor for the bacterium ''[[Leuconostoc citrovorum]]'' in 1948, by Sauberlich and Baumann. This resulted in it being called "citrovorum factor," meaning citrovorum growth factor. It had an unknown structure, but was found to be a derivative of folate that had to be metabolized in the liver before it could support growth of ''L. citrovorum.'' The synthesis of citrovorum factor by liver cells in culture was eventually accomplished from pteroylglutamic acid in the presence of suitable concentrations of ascorbic acid. The simultaneous addition of sodium formate to such systems resulted in increased citrovorum factor activity in the cell-free supernatants (producing, as now known, the 5-formyl derivative), and from this method of preparation of large amounts of the factor, its structure as levo-folinic acid (5-formyl tetrahydrofolic acid) was eventually deduced.
フォリン酸は、1948年にザウバーリッヒとバウマンによって、細菌''[[Leuconostoc citrovorum/ja|Leuconostoc citrovorum]]''に必要な増殖因子として発見された。その結果、シトロボルム増殖因子を意味する「シトロボルム因子」と呼ばれるようになった。シトロボルム因子は未知の構造を持つが、葉酸の誘導体であり、肝臓で代謝されなければ''L. citrovorum''の成長をサポートできないことが判明した。培養中の肝細胞によるシトロボルム因子の合成は、適切な濃度のアスコルビン酸の存在下、プテロイルグルタミン酸から最終的に達成された。このような系にギ酸ナトリウムを同時に添加すると、無細胞上清中のシトロボルム因子活性が増加し（現在知られているように、5-ホルミル誘導体が生成される）、この方法で多量の因子を調製することから、最終的にレボ-コリン酸（5-ホルミルテトラヒドロ葉酸）としての構造が推測された。
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==名称==
==Names==
フォリン酸は[[folic acid/ja|葉酸]]（ビタミンB<sub>9</sub>）と区別されるべきである。しかし、フォリン酸は葉酸の[[vitamer/ja|ビタマー]]であり、このビタミンの完全なビタミン活性を持つ。レボホリニック酸とその塩は分子の2S形である。これらは、生物学的に活性であることが知られている分子の唯一の形態である。
Folinic acid should be distinguished from [[folic acid]] (vitamin B<sub>9</sub>). However, folinic acid is a [[vitamer]] for folic acid and has the full vitamin activity of this vitamin. Levofolinic acid and its salts are the 2S-form of the molecule. They are the only forms of the molecule that are known to be biologically active.
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一般に、[[calcium/ja|カルシウム]]塩または[[sodium/ja|ナトリウム]]塩として投与される（フォリナートカルシウム（[[:en:International Nonproprietary Name|INN]]）、フォリナートナトリウム、ロイコボリンカルシウム、ロイコボリンナトリウム）。
It is generally administered as the [[calcium]] or [[sodium]] salt (calcium folinate ([[International Nonproprietary Name|INN]]), sodium folinate, leucovorin calcium, leucovorin sodium).
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== 外部リンク ==
== 外部リンク ==

Latest revision as of 19:00, 5 April 2024

Other languages:
Folinic acid/ja
フォリン酸の骨格式
フォリン酸分子のボール＆スティック・モデル
Clinical data
PronunciationLeucovorin /ˌljuːkoʊˈvɔːrɪn/
Trade namesMany
Other namescitrovorum factor, 5-formyltetrahydrofolate
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608038
License data
Pregnancy
category
  • AU: A
Routes of
administration		静脈内注射, 筋肉内, 口から
ATC code
Legal status
Legal status
Pharmacokinetic data
BioavailabilityDose dependent
Protein binding~15%
Elimination half-life6.2 hours
ExcretionKidney/ja
Identifiers
CAS Number
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Chemical and physical data
FormulaC20H23N7O7
Molar mass473.446 g·mol−1
3D model (JSmol)
Melting point245 °C (473 °F) decomp
Solubility in water~0.3 mg/mL (20 °C)
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

ロイコボリンとしても知られるフォリン酸は、メトトレキサートとピリメタミンの毒性作用を低下させるために用いられる医薬品である。また、大腸がんや膵臓がんの治療に5-フルオロウラシルと併用されたり、貧血を引き起こす葉酸欠乏症やメタノール中毒の治療に使用されることもある。経口、筋肉への注射、または静脈への注射で服用される。

副作用には、睡眠障害、アレルギー反応、または発熱が含まれることがある。妊娠中または授乳中の使用は一般的に安全とみなされている。貧血に使用する場合は、まず原因として悪性貧血を除外することが推奨される。コリン酸はジヒドロ葉酸還元酵素による活性化を必要としない葉酸の一形態であり、体にとって有用である。

フォリニック酸は1945年に初めて製造された。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。

医療用途

レボフォリン酸

フォリン酸は、骨髄抑制または消化管粘膜の炎症から保護する可能性があり、総化学療法計画の一部としてメトトレキサートに続いて投与される。既存のメトトレキサート誘発性の腎毒性に対する明らかな効果はみられない。フォリン酸は錠剤（経口）として服用するか、静脈（静脈内）または筋肉（筋肉内）に注射することができる。

特にメトトレキサートの解毒剤ではないが、フォリン酸は急性メトトレキサート過量投与の治療にも有用である。さまざまな投与プロトコールが用いられるが、メトトレキサート濃度が5×10-8 M未満になるまで、フォリン酸を再投与すべきである。

さらに、フォリン酸は関節リウマチ患者におけるメトトレキサートの副作用を軽減するために用いられることもある。これには、吐き気、腹痛、肝血液検査異常、口内炎の軽減が含まれる。

フォリン酸はまた、結腸がんの治療において化学療法剤5-フルオロウラシルと併用される。この場合、フォリン酸は「救済」目的で使用されるのではなく、むしろチミジル酸合成酵素を阻害することによって5-フルオロウラシルの効果を増強する。

また、トリメトプリムやピリメタミンなどの抗菌薬ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬の高用量投与による毒性作用を防ぐために、コリン酸が使用されることもあるが、この適応に対する価値は明確に確立されていない。 葉酸拮抗薬であるピリメタミンやスルファジアジンとの併用で、トキソプラズマ網膜炎の治療にも処方されることがある。

また、葉酸を使用しても5-MTHFの脳脊髄液レベルを正常化できない症候群である脳性葉酸欠乏症の治療にも用いられる。

ピリドキシン依存性てんかんでは、ピリドキシンまたはピリドキサールリン酸が発作を完全に制御できない場合、追加療法としてフォリン酸が使用されることがある。

副作用

フォリン酸は髄腔内投与すべきではない。重篤な副作用を引き起こす可能性があり、死に至ることもある。

がん患者では、まれにフォリン酸に対する過敏症反応が報告されている。

薬物相互作用

フルオロウラシル： この2つを一緒に投与すると、コリン酸はフルオロウラシルに関連する毒性を増大させることがある。特に高齢の患者で発生した副作用には、重度の腸炎、下痢、脱水がある。

スルファメトキサゾール-トリメトプリム： スルファメトキサゾール-トリメトプリムとフォリン酸の併用には潜在的な薬物相互作用が存在する。フォリン酸は、AIDS患者の肺炎の一般的な原因であるニューモシスチス・ジロベシイ（旧称ニューモシスチス・カリニイ）の治療におけるスルファメトキサゾール-トリメトプリムの有効性を低下させることが示されている。

作用機序

フォリン酸はテトラヒドロ葉酸の5-ホルミル誘導体である。他の還元型葉酸誘導体（5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、5-メチルテトラヒドロ葉酸など）に容易に変換されるため、葉酸と同等のビタミン活性を有する。その変換にはジヒドロ葉酸還元酵素の作用を必要としないため、ビタミンとしての機能はメトトレキサートなどの薬物による阻害の影響を受けない。これが古典的なフォリン酸レスキュー療法の考え方である。 しかし1980年代に、フォリン酸はメトトレキサートが存在する場合でもジヒドロ葉酸還元酵素自体を再活性化することが発見された。

そのメカニズムはあまり明らかではないが、悪性細胞におけるメトトレキサートとジヒドロ葉酸のポリグルタミル化は、正常細胞におけるフォリン酸によるジヒドロ葉酸還元酵素の選択的再活性化に重要な役割を果たしていると考えられている。

したがって、フォリン酸は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害の存在下でも、ある程度のプリン/ピリミジン合成を可能にし、正常なDNA複製過程を進行させることができる。

フォリン酸にはデキストロ異性体とレボロタリ異性体がある。レボロイコボリン（レボロタリ異性体）とラセミ体フォリン酸（両異性体の混合物）は、いずれも同様の有効性と忍容性を有する。レボロイコボリンは2008年にFDAによって承認された。

歴史

フォリン酸は、1948年にザウバーリッヒとバウマンによって、細菌Leuconostoc citrovorumに必要な増殖因子として発見された。その結果、シトロボルム増殖因子を意味する「シトロボルム因子」と呼ばれるようになった。シトロボルム因子は未知の構造を持つが、葉酸の誘導体であり、肝臓で代謝されなければL. citrovorumの成長をサポートできないことが判明した。培養中の肝細胞によるシトロボルム因子の合成は、適切な濃度のアスコルビン酸の存在下、プテロイルグルタミン酸から最終的に達成された。このような系にギ酸ナトリウムを同時に添加すると、無細胞上清中のシトロボルム因子活性が増加し（現在知られているように、5-ホルミル誘導体が生成される）、この方法で多量の因子を調製することから、最終的にレボ-コリン酸（5-ホルミルテトラヒドロ葉酸）としての構造が推測された。

名称

フォリン酸は葉酸（ビタミンB9）と区別されるべきである。しかし、フォリン酸は葉酸のビタマーであり、このビタミンの完全なビタミン活性を持つ。レボホリニック酸とその塩は分子の2S形である。これらは、生物学的に活性であることが知られている分子の唯一の形態である。

一般に、カルシウム塩またはナトリウム塩として投与される（フォリナートカルシウム（INN）、フォリナートナトリウム、ロイコボリンカルシウム、ロイコボリンナトリウム）。

外部リンク

  • "Leucovorin". MedlinePlus.
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