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Message definition (Citric acid cycle ) In [[cancer]], there are substantial [[Warburg effect (oncology)|metabolic derangements]] that occur to ensure the proliferation of tumor cells, and consequently metabolites can accumulate which serve to facilitate [[tumorigenesis]], dubbed onco[[metabolites]]. Among the best characterized oncometabolites is [[2-hydroxyglutarate]] which is produced through a [[heterozygous]] [[gain-of-function mutation]] (specifically a [[Neomorphic mutation|neomorphic]] one) in [[isocitrate dehydrogenase]] (IDH) (which under normal circumstances catalyzes the [[oxidation]] of [[isocitrate]] to [[oxalosuccinate]], which then spontaneously [[Decarboxylation|decarboxylates]] to [[Alpha ketoglutarate|alpha-ketoglutarate]], as discussed above; in this case an additional [[Organic redox reaction|reduction]] step occurs after the formation of alpha-ketoglutarate via [[NADPH]] to yield 2-hydroxyglutarate), and hence IDH is considered an [[oncogene]]. Under physiological conditions, 2-hydroxyglutarate is a minor product of several metabolic pathways as an error but readily converted to alpha-ketoglutarate via hydroxyglutarate dehydrogenase enzymes ([[L2HGDH]] and [[D2HGDH]]) but does not have a known physiologic role in mammalian cells; of note, in cancer, 2-hydroxyglutarate is likely a terminal metabolite as isotope labelling experiments of colorectal cancer cell lines show that its conversion back to alpha-ketoglutarate is too low to measure. In cancer, 2-hydroxyglutarate serves as a [[Competitive inhibition|competitive inhibitor]] for a number of enzymes that facilitate reactions via alpha-ketoglutarate in alpha-ketoglutarate-dependent [[dioxygenase]]s. This mutation results in several important changes to the metabolism of the cell. For one thing, because there is an extra NADPH-catalyzed reduction, this can contribute to depletion of cellular stores of NADPH and also reduce levels of alpha-ketoglutarate available to the cell. In particular, the depletion of NADPH is problematic because NADPH is highly compartmentalized and cannot freely diffuse between the organelles in the cell. It is produced largely via the [[pentose phosphate pathway]] in the cytoplasm. The depletion of NADPH results in increased [[oxidative stress]] within the cell as it is a required cofactor in the production of [[Glutathione|GSH]], and this oxidative stress can result in DNA damage. There are also changes on the genetic and epigenetic level through the function of [[Histone code|histone lysine demethylases]] (KDMs) and [[Ten-Eleven Translocation 2|ten-eleven translocation]] (TET) enzymes; ordinarily TETs hydroxylate [[5-Methylcytosine|5-methylcytosines]] to prime them for demethylation. However, in the absence of alpha-ketoglutarate this cannot be done and there is hence hypermethylation of the cell's DNA, serving to promote [[Epithelial–mesenchymal transition|epithelial-mesenchymal transition (EMT)]] and inhibit cellular differentiation. A similar phenomenon is observed for the Jumonji C family of KDMs which require a hydroxylation to perform demethylation at the epsilon-amino methyl group.Additionally, the inability of prolyl hydroxylases to catalyze reactions results in stabilization of [[HIF1A|hypoxia-inducible factor alpha]], which is necessary to promote degradation of the latter (as under conditions of low oxygen there will not be adequate substrate for hydroxylation). This results in a [[Pseudohypoxia|pseudohypoxic]] phenotype in the cancer cell that promotes [[angiogenesis]], metabolic reprogramming, [[cell growth]], and [[Cell migration|migration]].
癌 では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの代謝異常 が起こり、その結果、オンコ代謝産物 と呼ばれる腫瘍形成 を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、2-ヒドロキシグルタル酸 であり、これはヘテロ接合性 の機能獲得変異 によって産生される。これはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ （IDH）の機能獲得変異 （特に新形質 ）によって産生される（正常な状態ではイソクエン酸 のオキサロコハク酸 への酸化 を触媒する）、 それから自然に脱炭酸 してα-ケトグルタル酸 になる； この場合、α-ケトグルタル酸の生成後にNADPH を介してさらに還元 段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成する）、それゆえIDHは癌遺伝子 と考えられている。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸はいくつかの代謝経路のエラーとしてマイナーな産物であるが、ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素（L2HGDH とD2HGDH ）を介することで容易にα-ケトグルタル酸に変換されるが、哺乳類細胞では生理学的役割は知られていない； 大腸がん細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への変換は低すぎて測定できないことが示されている。癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はα-ケトグルタル酸依存性のジオキシゲナーゼ においてα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の競合的阻害 として機能する。この変異は細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらす。ひとつは、NADPH触媒による還元が余分に行われるため、NADPHの細胞内貯蔵量の枯渇の一因となり、また細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルが低下することである。特に、NADPHの枯渇が問題となるのは、NADPHが高度にコンパートメント化されており、細胞内の小器官間を自由に拡散できないからである。NADPHは主に細胞質でペントースリン酸経路 を介して産生される。NADPHはGSH の生成に必要な補因子であるため、NADPHが枯渇すると細胞内の酸化ストレス が増大し、この酸化ストレスはDNA損傷の原因となる。また、ヒストンリジン脱メチル化酵素 （KDM）やテン-イレブン転座 （TET）酵素の働きによって、遺伝的・エピジェネティックなレベルにも変化が起こる。通常、TETは5-メチルシトシン をヒドロキシル化し、脱メチル化の素とする。しかし、α-ケトグルタル酸が存在しないと、これができないため、細胞のDNAが過剰にメチル化され、上皮間葉転換 (EMT) を促進し、細胞の分化を阻害する。さらに、プロリルヒドロキシラーゼが反応を触媒できなくなると、低酸素誘導性因子α が安定化する。その結果、がん細胞は擬似低酸素 表現型となり、血管新生 、代謝再プログラミング、細胞増殖 、遊走 を促進する。