Translations:Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/19/ja
理想的な治療プロファイルを持つ新規DPP-4阻害剤を発見するためには，迅速かつ正確なシステムを見つけることが重要である。ハイスループットスクリーニング（HTS）では阻害剤を同定するヒット率は通常低いが、バーチャルスクリーニング（VS）では高いヒット率を得ることができる。例えばVSは、DPP-4のS1およびS2部位に配置できるフラグメントを同定するために、小さな一級脂肪族アミンのスクリーニングに使用されている。一方、これらのフラグメントはあまり強力ではなかったため、より優れたフラグメントを設計するための出発点として同定された。 3次元モデルは、新規DPP-4阻害剤の設計に有用なツールを提供することができる。ファーマコフォアモデルは、DPP-4阻害剤活性を有する化合物の主要な化学的特徴に基づいて作成されている。これらのモデルは、阻害活性の原因となる主要な化学的特徴を仮説的に示すことができる。 最初のDPP-4阻害薬は可逆的阻害薬であり、選択性が低いために悪い副作用を伴っていた。研究者たちは、起こりうる副作用を最小限に抑えるためには、半減期の短い阻害薬が好ましいのではないかと考えた。しかし、臨床試験では逆の結果が示されたため、最新のDPP-4阻害薬は効果が長く持続するようになった。最初に報告されたDPP-4阻害薬のひとつがMerckのP32/98である。これはP1-置換体としてチアゾリジドを使用し、動物とヒトの両方で効果を示した最初のDPP-4阻害薬であったが、副作用のために市販薬物には発展しなかった。もう一つの古い阻害剤はNovartisのDPP-728で、P1-置換体として2-シアノピロリジンが使われている。シアノ基の付加は一般に効力を増大させる。そのため、研究者の関心はこれらの化合物に向けられた。通常、DPP-4阻害剤は基質様か非基質様のどちらかである。
