肥満やインスリン抵抗性がメタボリックシンドロームの原因なのか、あるいはそれらがより広範囲な代謝異常の結果なのかについては議論がある。フィブリノゲン、インターロイキン6、腫瘍壊死因子α (TNF-α)などと同様に、C反応性蛋白を含む全身の炎症のマーカーがしばしば増加する。食事性果糖による尿酸値の上昇など、さまざまな原因を指摘する声もある。