All translations
Jump to navigation
Jump to search
Enter a message name below to show all available translations.
Found 2 translations.
| Name | Current message text |
|---|---|
| h English (en) | ====Alogliptin==== [[File:Quinazolinone based structure developed to alogliptin.png|thumb|350px|'''Fig.9:''' Quinazolinone structure and alogliptin]] [[Alogliptin]] (''Figure 9'') is a novel [[DPP-4 inhibitor]] developed by the [[Takeda Pharmaceutical Company]]. Researchers hypothesized that a [[quinazolinone]] based structure (''Figure 9'') would have the necessary groups to interact with the [[active site]] on the DPP-4 [[Multiprotein complex|complex]]. [[Quinazolinone]] based compounds interacted effectively with the DPP-4 complex, but suffered from low metabolic [[half-life]]. It was found that when replacing the [[quinazolinone]] with a pyrimidinedione, the metabolic stability was increased and the result was a [[Potency (pharmacology)|potent]], selective, [[bioavailable]] [[DPP-4 inhibitor]] named [[alogliptin]]. The quinazoline based compounds showed potent inhibition and excellent selectivity over related [[protease]], [[DPP8|DPP-8]]. However, short [[metabolic]] [[half-life]] due to [[oxidation]] of the A-ring [[phenyl]] group was problematic. At first, the researchers tried to make a [[fluorinated]] derivative. The derivative showed improved metabolic stability and excellent inhibition of the DPP-4 enzyme. However, it was also found to inhibit [[CYP 450]] 3A4 and block the [[hERG]] channel. The solution to this problem was to replace the [[quinazolinone]] with other [[heterocycle]]s, but the [[quinazolinone]] could be replaced without any loss of DPP-4 inhibition. [[Alogliptin]] was discovered when quinazolinone was replaced with a [[pyrimidinedione]]. [[Alogliptin]] has shown excellent inhibition of DPP-4 and extraordinary selectivity, greater than 10.000 fold over the closely related serine proteases [[DPP8|DPP-8]] and [[DPP9|DPP-9]]. Also, it does not inhibit the [[CYP 450]] enzymes nor block the [[hERG]] channel at concentration up to 30 µM. Based on this data, [[alogliptin]] was chosen for preclinical evaluation. In January 2007 [[alogliptin]] was undergoing the phase III [[clinical trial]] and in October 2008 it was being reviewed by the [[U.S. Food and Drug Administration]]. |
| h Japanese (ja) | ====アログリプチン==== [[File:Quinazolinone based structure developed to alogliptin.png|thumb|350px|'''図.9：'''開発されたキナゾリノンベースの構造。キナゾリノン構造とアログリプチン]] [[Alogliptin/ja|アログリプチン]]（''図9''）は、[[Takeda Pharmaceutical Company|武田薬品工業]]によって開発された新規の[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]である。研究者らは、[[quinazolinone/ja|キナゾリノン]]ベースの構造（''図9''）がDPP-4[[Multiprotein complex/ja|複合体]]上の[[active site/ja|活性部位]]と相互作用するのに必要な基を持つだろうという仮説を立てた。[[Quinazolinone/ja|キナゾリノン]]ベースの化合物はDPP-4複合体と効果的に相互作用するが、代謝[[half-life/ja|半減期]]の低さに悩まされていた。そこで、[[quinazolinone/ja|キナゾリノン]]をピリミジンジオンで置き換えると、代謝安定性が向上し、選択的で[[bioavailable/ja|生物学的利用能]]の高い[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]が得られることが判明し、[[alogliptin/ja|アログリプチン]]と命名された。このキナゾリン系化合物は、関連[[protease/ja|プロテアーゼ]]である[[DPP8/ja|DPP-8]]に対して強力な阻害作用と優れた選択性を示した。しかし、A環[[phenyl/ja|フェニル]]基の[[oxidation/ja|酸化]]により[[metabolic/ja|代謝]][[half-life/ja|半減期]]が短いという問題があった。研究者たちはまず、[[fluorinated/ja|フッ素化]]誘導体の合成を試みた。この誘導体は代謝安定性が改善され、DPP-4酵素に対する優れた阻害作用を示した。しかし、この誘導体は[[CYP 450/ja|CYP 450]]を阻害することもわかった。3A4を阻害し、[[hERG/ja|hERG]]チャネルをブロックすることがわかった。この問題の解決策として、[[quinazolinone/ja|キナゾリノン]]を他の[[heterocycle/ja|複素環]]に置き換えることが考えられたが、DPP-4阻害作用を失うことなく[[quinazolinone/ja|キナゾリノン]]を置き換えることができた。[[Alogliptin/ja|アログリプチン]]は、キナゾリノンを[[pyrimidinedione/ja|ピリミジンジオン]]に置き換えることで発見された。[[Alogliptin/ja|アログリプチン]]はDPP-4に対して優れた阻害作用を示し、近縁のセリンプロテアーゼ[[DPP8/ja|DPP-8]]や[[DPP9/ja|DPP-9]]に対して10.000倍以上の並外れた選択性を示した。また、[[CYP 450/ja|CYP 450]]酵素を阻害せず、30μMまでの濃度では[[hERG/ja|hERG]]チャネルをブロックしない。このデータに基づいて、[[alogliptin/ja|アログリプチン]]が前臨床評価に選ばれた。2007年1月、[[alogliptin/ja|アログリプチン]]は第III相[[clinical trial/ja|臨床試験]]が進行中であり、2008年10月には[[U.S. Food and Drug Administration/ja|米国食品医薬品局]]の審査を受けていた。 |