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| Name | Current message text |
|---|---|
| h English (en) | In 1999, [[Merck & Co.|Merck]] started a [[drug development]] program on DPP-4 inhibitors. When they started internal screening and [[medicinal chemistry]] program, two [[DPP-4 inhibitor]]s were already in [[clinical trials]], isoleucyl thiazolidide (P32/38) and NVP-DPP728 from [[Novartis]]. [[Merck & Co.|Merck]] in-licensed L-''threo''-isoleucyl [[thiazolidine|thiazolidide]] and its ''allo'' [[stereoisomer]]. In animal studies, they found that both [[isomers]] had similar affinity for DPP-4, similar ''in vivo'' efficacy, similar [[pharmacokinetic]] and metabolic profiles. Nevertheless, the ''allo'' isomer was 10-fold more [[toxic]]. The researchers found out that this difference in [[toxicity]] was due to the ''allo'' isomer's greater inhibition of [[DPP8|DPP-8]] and [[DPP9|DPP-9]] but not because of selective DPP-4 inhibition. More research also supported that DPP-4 inhibition would not cause compromised immune function. Once this link between affinity for DPP-8/DPP-9 and [[toxicity]] was discovered, [[Merck & Co.|Merck]] decided on identifying an inhibitor with more than a thousandfold affinity for DPP-4 over the other dipeptidases. For this purpose, they used [[positional scanning libraries]]. From scanning these libraries, the researchers discovered that both DPP-4 and [[DPP8|DPP-8]] showed a strong preference for breaking down [[peptide]]s with a [[proline]] at the P1 position but they found a great difference at the P2 site; i.e., they found that acidic functionality at the P2 position could provide a greater affinity for DPP-4 over [[DPP8|DPP-8]]. [[Merck & Co.|Merck]] kept up doing even more research and screening. They stopped working on compounds from the α-amino acid series related to isoleucyl [[thiazolidine|thiazolidide]] due to lack of selectivity but instead they discovered a very selective β-[[amino acid]] [[piperazine]] series through [[structure-activity relationship|SAR]] studies on two screening leads. When trying to stabilize the [[piperazine]] [[moiety (chemistry)|moiety]], a group of [[bicyclic]] derivatives were made, which led to the identification of a [[potency (pharmacology)|potent]] and selective triazolopiperazine series. Most of these [[Structural analog|analogs]] showed excellent [[pharmacokinetic]] properties in [[preclinical]] species. Optimization of these compounds finally led to the discovery of [[sitagliptin]]. |
| h Japanese (ja) | 1999年、[[Merck & Co.|Merck]] はDPP-4阻害薬の[[drug development/ja|薬物開発]]プログラムを開始した。彼らが社内でスクリーニングと[[medicinal chemistry/ja|医薬品化学]]プログラムを開始したとき、すでに2つの[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]が[[clinical trials/ja|臨床試験]]に入っていた。イソロイシルチアゾリジド（P32/38）と[[Novartis]]のNVP-DPP728である。L-''threo''-isoleucyl[[thiazolidine/ja|thiazolidide]]とその''allo''[[stereoisomer/ja|立体異性体]]を[[Merck & Co.]]の動物実験において、両[[isomers/ja|異性体]]はDPP-4に対して同様の親和性、同様の''生体内''有効性、同様の[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]および代謝プロファイルを有することが判明した。それにもかかわらず、''allo''異性体は10倍も[[toxic/ja|毒性]]が強かった。研究者らは、この[[toxicity/ja|毒性]]の違いは、''allo''異性体の方が[[DPP8/ja|DPP-8]]と[[DPP9/ja|DPP-9]]をより強く阻害するためであり、DPP-4を選択的に阻害するためではないことを突き止めた。また、DPP-4阻害が免疫機能の低下を引き起こさないことを裏付ける研究も増えている。DPP-8/DPP-9に対する親和性と[[toxicity/ja|毒性]]との間にこの関連性が発見されると、 [[Merck & Co.|Merck]]は、この目的のために、彼らは[[positional scanning libraries/ja|ポジショナル・スキャニング・ライブラリー]]を使用した。これらのライブラリーをスキャンした結果、DPP-4と[[DPP8/ja|DPP-8]]はともにP1位に[[proline/ja|プロリン]]を持つ[[peptide/ja|ペプチド]]を分解することに強い嗜好性を示したが、P2位では大きな違いがあることがわかった。つまり、P2位の酸性官能性が[[DPP8/ja|DPP-8]]よりもDPP-4により大きな親和性を与えることがわかったのである。[[Merck & Co.|Merck]] はさらに研究とスクリーニングを続けた。イソロイシル[[thiazolidine/ja|チアゾリジン]]に関連するα-アミノ酸シリーズの化合物は選択性に欠けるため研究を中止したが、代わりに非常に選択性の高いβ-[[amino acid/ja|アミノ酸]]シリーズを発見した。[[piperazine/ja|ピペラジン]]シリーズを[[structure-activity relationship/ja|SAR]]研究によって発見した。[[piperazine/ja|ピペラジン]][[moiety (chemistry)/ja|部位]]を安定化させようとすると、[[bicyclic/ja|二環式]]誘導体群が作られ、[[potency (pharmacology)/ja|効力]]および選択的なトリアゾロピペラジンシリーズの同定につながった。これらの[[Structural analog/ja|類縁体]]のほとんどは[[preclinical/ja|前臨床]]において優れた[[pharmacokinetic/ja|薬物動態学的]]特性を示した。これらの化合物の最適化が最終的に[[sitagliptin/ja|シタグリプチン]]の発見につながった。 |