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| Name | Current message text |
|---|---|
| h English (en) | Also, systematic SAR investigation has shown that the ring size and [[stereochemistry]] for the P2 position is quite conditioned. A 5-membered ring and L-configuration has shown better results than a 4-membered or 6-membered ring with D-configuration. Only minor changes on the [[pyrrolidine]] ring can be tolerated, since the good fit of the ring with the [[hydrophobic]] S1 pocket is very important for high affinity. Some trials have been made, e.g. by replacing the [[pyrrolidine]] with a [[thiazolidine|thiazoline]]. That led to improved potency but also loss of chemical stability. Efforts to improve chemical stability often led to loss of specificity because of interactions with [[DPP8|DPP-8]] and [[DPP9|DPP-9]]. These [[Drug interaction|interaction]]s have been connected with increased [[toxicity]] and [[Mortality rate|mortality]] in animals. There are strict limitations in the P1 position and hardly any changes are tolerated. On the other hand, a variety of changes can be made in the P2 position. In fact, [[substitution reaction|substitution]] with quite big branched side chains, e.g. ''tert''-butylglycin, normally increased activity and chemical stability, which could lead to longer-lasting inhibition of the DPP-4 enzyme. It has also been noted that [[biaryl]]-based [[side chains]] can also give highly active inhibitors. It was originally believed that only [[lipophilic]] substitution would be tolerated. Now it is stated that also the substitution of [[Chemical polarity|polar]] negatively charged side-chains as well as [[hydrophilic]] substitution can lead to excellent inhibitory activity. |
| h Japanese (ja) | また、系統的なSAR調査により、P2位の環のサイズと[[stereochemistry/ja|立体化学]]がかなり条件的であることが示された。5員環でL配位は、4員環や6員環でD配位よりも良い結果を示している。[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環は、[[hydrophobic/ja|疎水性]]S1ポケットとの適合性が非常に重要であるため、[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環のわずかな変化しか許容できない。S1ポケットは高い親和性を得るために非常に重要である。例えば、[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]を[[thiazolidine/ja|チアゾリン]]で置き換えるなどの試みがなされている。その結果、効力は改善されたが、化学的安定性は失われた。化学的安定性を改善する努力は、しばしば[[DPP8/ja|DPP-8]]や[[DPP9/ja|DPP-9]]との相互作用のために特異性を失うことにつながった。これらの[[Drug interaction/ja|相互作用]]は、動物における[[toxicity/ja|毒性]]や[[Mortality rate/ja|死亡率]]の増加に関係している。P1ポジションには厳しい制限があり、ほとんど変更は許されない。一方、P2位ではさまざまな変更が可能である。実際、[[substitution reaction/ja|置換]]でかなり大きな分岐側鎖、例えば''tert''-ブチルグリシンを用いると、通常は活性と化学的安定性が向上し、DPP-4酵素の阻害がより長く続く可能性がある。また、[[biaryl/ja|ビアリール]]ベースの[[side chains/ja|側鎖]]も高活性の阻害剤を与えることができることが指摘されている。当初は[[lipophilic/ja|親油性]]置換のみが許容されると考えられていた。現在では、[[hydrophilic/ja|親水性]]置換だけでなく、[[Chemical polarity/ja|極性]]負電荷を帯びた側鎖の置換も優れた阻害活性につながると述べられている。 |