Export translations

Settings

Group

Language

Format

Export for off-line translation

Export in native format

Export in CSV format

{{DISPLAYTITLE:ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤の発見と開発}}<languages />
[[Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/ja|ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬]]（DPP-4阻害薬）は、[[enzyme/ja|酵素]][[dipeptidyl peptidase-4/ja|ジペプチジルペプチダーゼ-4]] (DPP-4)を阻害する[[enzyme inhibitor/ja|酵素阻害薬]]である。これらは[[type 2 diabetes mellitus/ja|2型糖尿病]]の治療に用いられる。DPP-4酵素の阻害は、[[insulin/ja|インスリン]]分泌と[[blood glucose/ja|血糖]]コントロール調節に重要な役割を果たす[[incretin/ja|インクレチン]]の活性を延長・増強する。
2型糖尿病は、膵臓の[[beta cell/ja|β-cell]]が身体の必要量を満たすのに十分な量の[[insulin/ja|インスリン]]を分泌できないことから生じる慢性の代謝性疾患である。インスリン抵抗性および[[hepatic/ja|肝]]グルコース産生の増加もまた、インスリンに対する身体の需要を増加させることによって役割を果たすことがある。インスリン補充以外の現在の[[therapy/ja|治療法]]は、時にコントロールを達成するのに十分ではなく、[[weight gain/ja|体重増加]]や[[hypoglycemia/ja|低血糖]]などの望ましくない[[adverse effect/ja|副作用]]を引き起こすことがある。近年、インスリンの産生機構や体内の糖代謝の調節機構に関する継続的な研究に基づいて、新しい薬物が開発されている。DPP-4という酵素が重要な役割を果たしていることがわかってきた。
{{TOC limit|3}}

==歴史==
{{Anchor|History}}
1967年に発見されて以来、セリンプロテアーゼDPP-4は人気のある研究対象であった。DPP-4の阻害剤は、[[enzyme/ja|酵素]]の機能的意義を解明するためのツールとして長い間求められてきた。最初の阻害剤は1980年代後半から1990年代にかけて特徴づけられた。それぞれの[[Enzyme inhibitor/ja|阻害剤]]は、その後の研究のための初期の[[structure activity relationship/ja|構造活性相関]]（SAR）を確立するために重要であった。阻害剤は、DPP-4と共有結合で相互作用するものとそうでないものの2つの主要なクラスに分類される。[[dipeptidyl peptidase-4/ja|DPP-4]]はP1位に[[proline/ja|プロリン]]を含む[[Substrate (biochemistry)/ja|基質]]と選択的に結合する[[dipeptidase/ja|ジペプチダーゼ]]であるため、多くの[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]は[[proline/ja|プロリン]]を[[mimic/ja|模倣]]した5員[[heterocyclic/ja|複素環]]を持つ。例えば、[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]、シアノピロリジン、[[thiazolidine/ja|チアゾリジン]]、シアノチアゾリジンなどである。これらの化合物は一般的に[[catalytic/ja|触媒]]残基Ser630と共有結合を形成する。

1995年、[[Novartis]]のエドウィン・B・ヴィルハウアーは、DPP-4がN-メチルグリシンをN-末端の[[amino acid/ja|アミノ酸]]として同定するという事実に基づいて、N-置換グリシニル-シアノピロリジンの探索を開始した。この新しいシアノピロリジン群は、その後の数年間、非常に人気のある研究分野となった。バソペプチダーゼ阻害は[[insulin/ja|インスリン]]分泌を刺激することによって[[dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/ja|DPP-4阻害薬]]の抗糖尿病効果を増強すると考えられているからである。バソペプチダーゼ阻害モチーフは[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]とN-置換基でつながっている。

==DPP-4のメカニズム==
{{Anchor|DPP-4 mechanism}}
[[File:Inhibition of DPP-4 enzyme.JPG|thumb|350px]]
'''図1:''''[[meal/ja|食事]]中に、[[incretin/ja|インクレチン]]である[[glucagon-like peptide 1/ja|グルカゴン様ペプチド1]]（GLP-1）とグルコース依存性[[gastric inhibitory polypeptide/ja|胃抑制ポリペプチド]]（GIP）が[[small intestine/ja|小腸]]から血液中に放出される。これらの[[hormone/ja|ホルモン]]はグルコース依存的にインスリン分泌を調節する。(GLP-1は[[human body/ja|人体]]において多くの役割を持っている。インスリンの生合成を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、胃排出を遅らせ、食欲を減退させ、膵島[[beta cell/ja|β-cell]]の再生を刺激する)

GLP-1とGIPは、[[enzyme/ja|酵素]]DPP-4によって触媒される非常に速い不活性化により、血漿[[half-lives/ja|半減期]]が極めて短い。DPP-4である。DPP-4を阻害すると、これらの不活性化が遅くなり、作用が増強され、血漿中のグルコース濃度が低下するので、2型糖尿病の治療に有用である。（図1）

==DPP-4の特徴==
{{Anchor|DPP-4 characteristics}}
DPP-4は[[protease/ja|プロテアーゼ]]であるため、阻害剤が[[peptide/ja|ペプチド]]の性質を持つことは予想外ではなく、このテーマは現代の研究にも受け継がれている。

===構造===

2003年以降に発表された[[dipeptidyl peptidase-4/ja|DPP-4]]の[[X-ray/ja|X線]]構造は、[[binding site/ja|結合部位]]の構造的特徴についてかなり詳細な情報を与えている。多くの構造的に多様な[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]が発見されており、結合部位の特性を考えればそれほど驚くことではない：

1. 深い[[lipophilic/ja|親油性]]ポケットと露出した複数の高親和性低分子結合を達成するための[[aromatic/ja|芳香族]][[side chain/ja|側鎖]]が組み合わされている。

2. 阻害剤の[[physico-chemical/ja|物理化学的]]特性を調整することを可能にする重要な[[solvent/ja|溶媒]]アクセスは、より良い[[pharmacokinetic/ja|薬物動態学的]]挙動につながる。

DPP-4は766アミノ酸からなる[[transmembrane protein/ja|膜貫通型糖タンパク質]]で、[[Prolyl endopeptidase/ja|プロリルオリゴペプチダーゼ]]ファミリーに属する。[[cytoplasmic/ja|細胞質]]尾部、膜貫通領域、[[extracellular/ja|細胞外]]部分の3つの部分からなる。[[extracellular/ja|細胞外]]部分は[[catalytic domain/ja|触媒ドメイン]]と8枚羽根のβ-プロペラドメインに分かれている。後者は阻害剤結合部位に寄与する。触媒ドメインはα/β-ヒドロラーゼのフォールドを示し、Ser630 - Asp708 - His740の触媒トライアドを含む。S1-ポケットは非常に[[hydrophobic/ja|疎水性]]で、側鎖で構成されている： Tyr631、Val656、Trp662、Tyr666、Val711である。既存の[[X線]]構造では、ポケットの大きさや形状に大きな違いはなく、S1-ポケットが[[proline/ja|プロリン]]残基に対して高い特異性を持つことを示している。

===結合部位===

[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]は多様な構造型にまたがっている。2007年には、最も[[potency (pharmacology)/ja|効力]]のある化合物のうち数種類が[[proline/ja|プロリン]][[mimetic/ja|模倣]]シアノピロリジンP1基を含んでいた。この基は、おそらく活性部位Ser630水酸基による[[nitrile/ja|ニトリル]]基の一時的な[[covalent/ja|共有結合]]捕捉によるもので、ある種の阻害剤の解離遅延と緩慢な密結合をもたらす。このような効力の増強が達成されたとき、化学的安定性の問題がいくつか指摘され、より高度な分子を作らなければならなくなった。これらの安定性の問題を回避するために、[[nitrile/ja|ニトリル]]基を除外する可能性が検討された。[[aryl/ja|アリール]]または[[chemical polarity/ja|極性]][[side chains/ja|側鎖]]を持つアミノ酸は、[[nitrile/ja|ニトリル]]基を持たない。ニトリル基を持たない化合物はすべて、ニトリル基を持つ化合物に比べて20倍から50倍も効力が低下した。

==発見と開発==
{{Anchor|Discovery and development}}

理想的な[[therapeutic/ja|治療]]プロファイルを持つ新規[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]を発見するためには，迅速かつ正確なシステムを見つけることが重要である。[[High throughput screening/ja|ハイスループットスクリーニング]]（HTS）では阻害剤を同定するヒット率は通常低いが、[[virtual screening/ja|バーチャルスクリーニング]]（VS）では高いヒット率を得ることができる。例えば[[virtual screening/ja|VS]]は、[[dipeptidyl peptidase-4/ja|DPP-4]]のS1およびS2部位に配置できる[[wikt:part|フラグメント]]を同定するために、小さな一級[[aliphatic/ja|脂肪族]]アミンのスクリーニングに使用されている。一方、これらのフラグメントはあまり強力ではなかったため、より優れたフラグメントを設計するための出発点として同定された。
[[:en:3D modeling|3次元モデル]]は、新規[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]の設計に有用なツールを提供することができる。[[Pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]モデルは、[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]活性を有する[[Chemical compound/ja|化合物]]の主要な[[chemical/ja|化学的]]特徴に基づいて作成されている。これらのモデルは、阻害活性の原因となる主要な[[Chemical/ja|化学的]]特徴を仮説的に示すことができる。
最初のDPP-4阻害薬は可逆的阻害薬であり、選択性が低いために悪い[[副作用|副作用]]を伴っていた。研究者たちは、起こりうる[[adverse effect/ja|副作用]]を最小限に抑えるためには、[[half-lives/ja|半減期]]の短い阻害薬が好ましいのではないかと考えた。しかし、[[clinical trials/ja|臨床試験]]では逆の結果が示されたため、最新のDPP-4阻害薬は効果が長く持続するようになった。最初に報告されたDPP-4阻害薬のひとつが[[Merck & Co.|Merck]]のP32/98である。これはP1-置換体としてチアゾリジドを使用し、[[animal/ja|動物]]と[[human/ja|ヒト]]の両方で効果を示した最初のDPP-4阻害薬であったが、[[adverse effect/ja|副作用]]のために市販[[drug/ja|薬物]]には発展しなかった。もう一つの古い阻害剤は[[Novartis]]のDPP-728で、P1-置換体として2-シアノピロリジンが使われている。シアノ基の付加は一般に効力を増大させる。そのため、研究者の関心はこれらの化合物に向けられた。通常、DPP-4阻害剤は[[Substrate (biochemistry)/ja|基質]]様か非基質様のどちらかである。
[[File:Substrate-like inhibitors and binding to the DPP-4 complex.png|thumb|250px|'''図4：'''基質様阻害剤の一般的な構造]]

===基質様阻害剤===

基質様阻害剤（''図4''）は非基質様阻害剤よりも一般的である。これらは[[covalently/ja|共有結合]]または非共有結合で結合し、P1-置換基がS1-ポケットを、P2-置換基がS2-ポケットを占める基本構造を持っている。通常は[[proline/ja|プロリン]][[mimetic/ja|模倣体]]がS1-ポケットを占める。2-シアノピロリジン環上の大きな置換基は、S1-ポケットが非常に小さいため、通常は許容されない。
[[dipeptidyl peptidase-4/ja|DPP-4]]は[[T-cell/ja|T細胞]]の活性化マーカー[[CD26/ja|CD26]]と同一であり、[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]はT細胞の[[cell growth/ja|増殖]]を阻害することが知られているため、これらの化合物は当初、潜在的な[[immunomodulator/ja|免疫調節剤]]であると考えられていた。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]に対する機能が発見されると、シアノピロリジンは非常に人気のある研究材料となった。その後、現在までに最も開発されたシアノピロリジン系[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]である[[vildagliptin/ja|ビルダグリプチン]]と[[saxagliptin/ja|サキサグリプチン]]が発見された。

====シアノピロリジン====

シアノピロリジンにはDPP-4複合体に対して2つの重要な相互作用がある：

1. [[nitrile/ja|ニトリル]]はペプチド性基質の[[scissile bond/ja|シシル結合]]の位置にあり、高活性に重要である。ニトリル基は触媒活性を持つ[[serine/ja|セリン]]ヒドロキシル（Ser630）と可逆的な[[covalent bonds/ja|共有結合]]を形成する、すなわちシアノピロリジンは解離速度が遅い競合的阻害剤である。

2. プロトン化されたアミノ基と[[protein/ja|タンパク質]]表面の負[[:en:electric charge|荷電]]領域であるGlu205、Glu206、Tyr662との間の[[Hydrogen bond/ja|水素結合]]ネットワーク。すべてのシアノピロリジンは塩基性、第一級または第二級[[amine/ja|アミン]]を持っており、それがこのネットワークを可能にしているが、これらの化合物は通常、これらのアミンを変えると効力が低下する。それにもかかわらず、2つの特許出願は、アミノ基を変える、すなわち[[hydrazine/ja|ヒドラジン]]で置換することができることを明らかにしているが、これらの化合物はDPP-4阻害を''通じて''作用するだけでなく、[[radical (chemistry)/ja|ラジカル（化学）｜ラジカル]]スカベンジャーとして作用することによって糖尿病性血管合併症を予防するとも主張している。

=====構造活性相関（SAR）=====

重要な[[structure-activity relationship/ja|構造活性相関]]：

2. [[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環上に[[nitrile/ja|ニトリル]]部位が存在することは、強力な活性を得るために重要である

また、系統的なSAR調査により、P2位の環のサイズと[[stereochemistry/ja|立体化学]]がかなり条件的であることが示された。5員環でL配位は、4員環や6員環でD配位よりも良い結果を示している。[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環は、[[hydrophobic/ja|疎水性]]S1ポケットとの適合性が非常に重要であるため、[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環のわずかな変化しか許容できない。S1ポケットは高い親和性を得るために非常に重要である。例えば、[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]を[[thiazolidine/ja|チアゾリン]]で置き換えるなどの試みがなされている。その結果、効力は改善されたが、化学的安定性は失われた。化学的安定性を改善する努力は、しばしば[[DPP8/ja|DPP-8]]や[[DPP9/ja|DPP-9]]との相互作用のために特異性を失うことにつながった。これらの[[Drug interaction/ja|相互作用]]は、動物における[[toxicity/ja|毒性]]や[[Mortality rate/ja|死亡率]]の増加に関係している。P1ポジションには厳しい制限があり、ほとんど変更は許されない。一方、P2位ではさまざまな変更が可能である。実際、[[substitution reaction/ja|置換]]でかなり大きな分岐側鎖、例えば''tert''-ブチルグリシンを用いると、通常は活性と化学的安定性が向上し、DPP-4酵素の阻害がより長く続く可能性がある。また、[[biaryl/ja|ビアリール]]ベースの[[side chains/ja|側鎖]]も高活性の阻害剤を与えることができることが指摘されている。当初は[[lipophilic/ja|親油性]]置換のみが許容されると考えられていた。現在では、[[hydrophilic/ja|親水性]]置換だけでなく、[[Chemical polarity/ja|極性]]負電荷を帯びた側鎖の置換も優れた阻害活性につながると述べられている。

=====化学的安定性=====

[[File:Intramolecular cyclization of cis-rotamer.svg|thumb|330px|left|'''図5:'''トランス''-ロータマーは'''シス''-ロータマーよりも安定である。''シス''-ロータマーは分子内環化反応を起こす。]]

一般的に、[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]はあまり安定な化合物ではない。そのため、多くの研究者がシアノピロリジンの安定性を高めることに注力している。化学的安定性を向上させる最も広範な技術は、[[steric bulk/ja|立体バルク]]を組み込むことである。最も顕著な2つのシアノピロリジン、[[vildagliptin/ja|ビルダグリプチン]]と[[saxagliptin/ja|サキサグリプチン]]はこの方法で作られた。K579は協和発酵キョーゴーの研究者によって発見された[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]である。K579は化学的安定性だけでなく、作用の持続性も改善されていた。この長時間作用は、酵素-阻害剤複合体と活性のある腸肝循環を受ける[[oxide/ja|酸化]][[metabolite/ja|代謝物]]の解離が遅いためと考えられる。活性[[oxide/ja|酸化物]]の発見は、[[vildagliptin/ja|ビルダグリプチン]]と[[saxagliptin/ja|サキサグリプチン]]の開発につながったので、事実大きなブレークスルーであった。[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]の安定性における大きな問題の一つは[[Intramolecular reaction/ja|分子内]]環化である。分子内環化の前提条件は、DPP-4結合[[rotamer/ja|ロータマー]]である''trans''-[[rotamer/ja|ロータマー]]の変換である（''図5''）。従って、この変換を防げば安定性が増す。アミド基を環に組み込むと、DPP-4阻害活性を維持し、分子内環化を起こさず、異なるDPP酵素に対してさらに選択的な化合物を作り出すことができた。また、P1位にシアノアゼチジンを、P2位にβ-アミノ酸を導入すると安定性が増すことも報告されている。

=====ビルダグリプチン=====

=====サキサグリプチン=====

[[File:Structure of cyanopyrrolidine DPP-4 inhibitors.svg|thumb|450px|'''図6:'''シアノピロリジン類の基本構造とビルダグリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチンとの比較]]
[[Bristol-Myers Squibb]]の研究者たちは、''N''末端の[[amino acid/ja|アミノ酸]][[Side chain/ja|側鎖]]の[[steric bulk/ja|立体バルク]]を増加させることで安定性が増すことを発見した。さらに安定性を高めるために、''トランス''-[[rotamer/ja|ロータマー]]は[[Intramolecular force/ja|分子内]]で[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環の''シス''-4,5-メタノ置換で安定化をもたらした。その結果、[[van der Waals force/ja|ファンデルワールス力]]相互作用が生じ、[[Intramolecular reaction/ja|分子内]]環化を防ぐことができる。この安定性の向上により、研究者らは''シス''-4,5-メタノシアノピロリジンの研究を続け、新しい[[adamantyl/ja|アダマンチル]]に行き着いた。この[[Derivative (chemistry)/ja|誘導体]]は、ラット血漿中で驚異的な''生体内''DPP-4阻害作用を示した。また、高い[[microsomal/ja|ミクロソーム]]回転率も注目され、この誘導体が活性[[metabolite/ja|代謝物]]に素早く変換されることを示した。[[adamantyl/ja|アダマンチル]]基の[[hydroxylation/ja|ヒドロキシル化]]後、彼らはより優れた[[microsomal/ja|ミクロソーム]]安定性と改善された化学的安定性を持つ生成物を得た。その製品は[[saxagliptin/ja|サキサグリプチン]]（オングリザ）と命名された（''図6''）。2008年6月、[[AstraZeneca]]と[[Bristol-Myers Squibb]]は、オングリザの新薬承認申請を[[:en:United States|米国]]で、販売承認申請を[[:en:Europe|欧州]]で行った。[[:en:United States|米国]]では、2009年7月にFDAからオングリザ5&nbsp;mgおよびオングリザ2.5&nbsp;mgの承認を取得した。その後、徐放性[[metformin/ja|メトホルミン]]（1日1回服用）と配合され、Kombiglyze XRの商品名で2011年1月にFDAによって承認された。

=====デナグリプチン=====

デナグリプチン（''図6''）は、P2位に分岐した[[Side chain/ja|側鎖]]を持つ先進的な[[Chemical compound/ja|化合物]]であるが、シアノピロリジン環上に（4''S''）-フルオロ置換を有する。[[GlaxoSmithKline]]（GSK）が開発した[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]として有名である。生物学的評価により、[[amino acid/ja|アミノ酸]]部分の''S''配座が阻害活性に必須であることが示されている。これらの知見は、今後の[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]の設計や合成に役立つであろう。GSKは2008年10月に第III相臨床試験を中断した。

====アゼチジン系化合物====

===非基質様阻害剤===

非基質様[[Enzyme inhibitor/ja|阻害剤]]はDPP-4基質のジペプチド性に倣ったものではない。それらは[[Enzyme inhibitor/ja#Reversible inhibitors|非共有結合阻害剤]]であり、通常プロリン模倣体の代わりにS1-ポケットを占める[[aromatic ring/ja|芳香環]]を持っている。

1999年、[[Merck & Co.|Merck]] はDPP-4阻害薬の[[drug development/ja|薬物開発]]プログラムを開始した。彼らが社内でスクリーニングと[[medicinal chemistry/ja|医薬品化学]]プログラムを開始したとき、すでに2つの[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害薬]]が[[clinical trials/ja|臨床試験]]に入っていた。イソロイシルチアゾリジド（P32/38）と[[Novartis]]のNVP-DPP728である。L-''threo''-isoleucyl[[thiazolidine/ja|thiazolidide]]とその''allo''[[stereoisomer/ja|立体異性体]]を[[Merck & Co.]]の動物実験において、両[[isomers/ja|異性体]]はDPP-4に対して同様の親和性、同様の''生体内''有効性、同様の[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]および代謝プロファイルを有することが判明した。それにもかかわらず、''allo''異性体は10倍も[[toxic/ja|毒性]]が強かった。研究者らは、この[[toxicity/ja|毒性]]の違いは、''allo''異性体の方が[[DPP8/ja|DPP-8]]と[[DPP9/ja|DPP-9]]をより強く阻害するためであり、DPP-4を選択的に阻害するためではないことを突き止めた。また、DPP-4阻害が免疫機能の低下を引き起こさないことを裏付ける研究も増えている。DPP-8/DPP-9に対する親和性と[[toxicity/ja|毒性]]との間にこの関連性が発見されると、 [[Merck & Co.|Merck]]は、この目的のために、彼らは[[positional scanning libraries/ja|ポジショナル・スキャニング・ライブラリー]]を使用した。これらのライブラリーをスキャンした結果、DPP-4と[[DPP8/ja|DPP-8]]はともにP1位に[[proline/ja|プロリン]]を持つ[[peptide/ja|ペプチド]]を分解することに強い嗜好性を示したが、P2位では大きな違いがあることがわかった。つまり、P2位の酸性官能性が[[DPP8/ja|DPP-8]]よりもDPP-4により大きな親和性を与えることがわかったのである。[[Merck & Co.|Merck]] はさらに研究とスクリーニングを続けた。イソロイシル[[thiazolidine/ja|チアゾリジン]]に関連するα-アミノ酸シリーズの化合物は選択性に欠けるため研究を中止したが、代わりに非常に選択性の高いβ-[[amino acid/ja|アミノ酸]]シリーズを発見した。[[piperazine/ja|ピペラジン]]シリーズを[[structure-activity relationship/ja|SAR]]研究によって発見した。[[piperazine/ja|ピペラジン]][[moiety (chemistry)/ja|部位]]を安定化させようとすると、[[bicyclic/ja|二環式]]誘導体群が作られ、[[potency (pharmacology)/ja|効力]]および選択的なトリアゾロピペラジンシリーズの同定につながった。これらの[[Structural analog/ja|類縁体]]のほとんどは[[preclinical/ja|前臨床]]において優れた[[pharmacokinetic/ja|薬物動態学的]]特性を示した。これらの化合物の最適化が最終的に[[sitagliptin/ja|シタグリプチン]]の発見につながった。

====シタグリプチン====

[[X-ray/ja|X線]][[crystallography/ja|結晶構造解析]]によって、[[sitagliptin/ja|シタグリプチン]]がどのようにDPP-4複合体に結合するかが示されている：

1. トリフルオロフェニル基はS1-ポケットを占める。

2. トリフルオロメチル基はArg358残基とSer209残基の側鎖と相互作用する。

3. [[amino group/ja|アミノ基]]は、Tyr662および2つのグルタミン酸残基Glu205とGlu206のカルボキシル基と[[salt bridge/ja|塩橋]]を形成している。

4. トリアゾロピペラジン基は残基Phe357の[[phenyl group/ja|フェニル基]]と衝突する。

[[File:ABT-341.svg|thumb|250px|right|'''図8：'''ABT-341の構造]]

====拘束型フェニルエチルアミン化合物====

[[Abbott Laboratories]]の研究者たちは、HTSを用いて3つの新規DPP-4阻害剤シリーズを同定した。さらなる研究と最適化の結果、ABT-341が発見された（''図8''）。ABT-341は強力で選択的なDPP-4阻害剤であり、[[sitagliptin/ja|シタグリプチン]]に非常によく似た2次元構造を持つ。しかし、立体構造はまったく異なっている。ABT-341もまた、S1-ポケットと遊離の[[amino group/ja|アミノ基]]を占めるトリフルオロフェニル基を持つが、2つのカルボニル基は互いに180°離れた方向に配置されている。ABT-341はTyr547とも相互作用すると考えられているが、これはおそらくシクロヘキセニル環と[[tyrosine/ja|チロシン]]側鎖との間の[[steric hindrance/ja|立体障害]]のためであろう。[[Omarigliptin/ja|オマリグリプチン]]はそのような化合物の一つであり、[[Merck & Co]]によってフェーズIIIの開発が進められている。

====ピロリジン化合物====

===キサンチン系化合物===

これは、HTSで同定された別のクラスの阻害剤である。[[Aromatic/ja芳香族]][[heterocyclic/ja|複素環]]ベースの[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]が最近注目を集めている。[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]として[[xanthine/ja|キサンチン]]（''図10''）が最初に特許に記載されたのは[[Boehringer-Ingelheim]]（BI）と[[Novo Nordisk]]である。
[[xanthine/ja|キサンチン]]系DPP-4阻害薬を[[sitagliptin/ja|シタグリプチン]]や[[vildagliptin/ja|ビルダグリプチン]]と比較すると、優れたプロフィールを示している。[[xanthines/ja|キサンチン]]は[[potency (pharmacology)/ja|効力]]が高く、阻害作用がより長く持続し、[[glucose tolerance/ja|耐糖能]]の改善がより長く持続すると考えられている。

====リナグリプチン====
[[File:Structure of xanthine type DPP-4 inhibitors.svg|thumb|250px|right|'''図10：'''キサンチン型阻害剤'''（上）'''とリナグリプチン'''（下）'''の構造。]]

BI社の研究者は、ブチ-2-ニル基を使用することで、BI-1356と呼ばれる強力な候補物質が得られることを発見した（''図10''）。2008年、BI-1356は[[Phases of clinical research/ja#Phase III|フェーズIII臨床試験]]が進行中であったが、2011年5月に[[linagliptin/ja|リナグリプチン]]として発売された。[[X-ray crystallography/ja|X線結晶構造解析]]により、[[xanthine/ja|キサンチン]]型は他の[[Enzyme inhibitor/ja|阻害剤]]とは異なる方法でDPP-4複合体と結合することが示されている：

1. アミノ基はGlu205、Glu206、Tyr662とも相互作用する。

2. ブチル-2-ニル基はS1-ポケットを占める。

3. ウラシル基はTyr547残基とπスタッキング相互作用を起こす。

4. キナゾリン基はTrp629残基とπスタッキング相互作用を起こす。

==薬理学==
{{Anchor|Pharmacology}}

{| class="wikitable" align="center"
|+ シタグリプチンとビルダグリプチンの比較薬理学
|-
! 薬剤 !!吸収 !! 生物学的利用能 (%) !!IC50 (nM) !!平均分布容積 (L) !!タンパク質結合 (%) !!半減期 (時間,100&nbsp;mg ドーズ) !!代謝 !!排泄
|-
| '''シタグリプチン''' ||急速に吸収され、1～4時間で濃度がピークに達する ||align="center"|87 ||align="center"|18 ||align="center"|198 ||align="center"|38 ||align="center"|12.4 ||ごく一部はCYP 450 3A4および2C8を''経由''して肝代謝を受ける ||未変化体のまま尿中に排出される (79%)
|-
| '''ビルダグリプチン''' ||急速に吸収され、1～2時間で濃度がピークに達する ||align="center"|85 ||align="center"|3 ||align="center"|70.5 ||align="center"|9.3 ||1.68（1日1回）、2.54（1日2回） ||加水分解により薬理学的に不活性な代謝物が生じる。一部（22％）は腎臓から未変化体として排泄される。 ||代謝物の排泄は尿（85％）と糞便（15％）を通じて行われる。
|}

==こちらも参照==
* [[Dipeptidyl peptidase-4/ja]]
* [[Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/ja]]
* [[Linagliptin/ja]]
* [[Vildagliptin/ja]]
* [[Sitagliptin/ja]]
* [[Saxagliptin/ja]]
* [[Berberine/ja]]
* [[teneligliptin/ja]]
* [[gosogliptin/ja]]

{{DEFAULTSORT:Development Of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors}}
[[Category:Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors]]
[[Category:Drug discovery|Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors]]

Export translations

Navigation menu

Search