Insulin analog/ja

インスリンアナログ（also called an insulin analogue）は、インスリンというホルモンを変化させたものであり、自然界に存在するものとは異なるが、糖尿病における血糖値のコントロールという点ではヒトのインスリンと同じ作用を発揮するために人体で利用可能である。基礎となるDNAの遺伝子工学を通じて、インスリンのアミノ酸配列を変化させ、そのADME（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変えることができる。 公式には、米国食品医薬品局（FDA）はこれらの薬物をインスリン受容体リガンド（インスリンそのものと同様に、インスリン受容体のリガンドであるため）と呼んでいるが、通常は単にインスリンアナログ、あるいは（緩やかではあるが一般的には）単にインスリンと呼ばれている（それ以上の指定はない）。

これらの改良は、2つのタイプのインスリンアナログを作成するために使用されてきた：注射部位から容易に吸収され、したがって、食事時に必要なインスリンのボーラスレベルを供給することを目的とした皮下注入された天然のインスリンよりも速く作用するもの（プランダイヤルインスリン）；および日中および特に夜間にインスリンの基礎レベルを供給することを目的とした8〜24時間の期間にわたってゆっくりと放出されるもの（基礎インスリン）。最初のインスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）は1996年にヒトの治療薬として承認され、Eli Lilly and Companyによって製造された。

速効型

リスプロ

詳細は「Insulin lispro/ja」を参照

Eli Lilly and Companyは、最初の速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）ヒューマログを開発し、販売した。これは、組換えDNA技術によって、B鎖のC末端の最後尾のリジン残基とプロリン残基が逆になるように操作された。この修飾はインスリン受容体への結合は変えなかったが、インスリン二量体と六量体の形成を阻害した。これにより、食後の注射に、より多量の活性単量体インスリンを利用できるようになった。

アスパルト

詳細は「Insulin aspart/ja」を参照

Novo Nordiskは「アスパルト」を創製し、速効型インスリンアナログとしてノボログ/ノボラピッド（UK-CAN）として販売した。これは組換えDNA技術により、通常はプロリンであるアミノ酸B28をアスパラギン酸残基で置換したものである。この配列は酵母のゲノムに挿入され、酵母はインスリンアナログを発現し、それをバイオリアクターから採取した。このアナログはまた、より速く作用するインスリンを作るために、ヘキサマーの形成を防ぐ。 CSIIポンプやFlexpen、皮下注射用のノボペン送達デバイスでの使用が承認されている。

グルリジン

詳細は「Insulin glulisine/ja」を参照

グルリシンはSanofi-Aventisの速効型インスリンアナログで、通常のシリンジでインスリンポンプでの使用が承認されている。 通常のシリンジでの投与も選択可能である。アピドラの名称で販売されている。FDAの承認ラベルには、通常のヒトインスリンとの違いは速効性と作用時間の短さであると記載されている。

長時間作用型

デテミルインスリン

詳細は「Insulin detemir/ja」を参照

Novo Nordiskはインスリンデテミルを創製し、インスリンの基礎レベルを維持するための長時間持続型インスリンアナログとしてレベミルの商品名で販売している。インスリンの基礎レベルは最大20時間維持される可能性があるが、その時間は注射量の大きさに影響される。 このインスリンは血清アルブミンとの親和性が高く、作用時間が長くなる。

デグルデクインスリン

詳細は「Insulin degludec/ja」を参照

Novo Nordiskが開発した超長時間作用型インスリンアナログで、トレシーバという商品名で販売されている。1日1回投与で、作用時間は最大40時間である（インスリングラルギンやインスリングデテミルなどの他の長時間作用型インスリン製剤では18～26時間である）。

グラルギン・インスリン

詳細は「インスリングラルギン」を参照

サノフィ-アベンティスは、より長持ちするインスリンアナログとしてグラルギンを開発し、ランタスという商品名で販売している。これは3つのアミノ酸を修飾することによって作られた。B鎖のC末端に2つの正電荷を帯びたアルギニン分子が付加され、等電点を5.4から6.7にシフトさせ、グラルギンをわずかに酸性のpHで溶けやすく、生理的pHでは溶けにくくした。A鎖の21位の酸に弱いアスパラギンをグリシンに置き換えることは、アルギニン残基の脱アミノ化と二量体化を避けるために必要である。これら3つの構造変化と亜鉛の配合により、生合成ヒトインスリンと比較して作用時間が延長される。pH4.0の溶液を注射すると、物質のほとんどが沈殿し、生物学的に利用できなくなる。少量がすぐに使用可能で、残りは皮下組織に隔離される。グラルギンが使用されるにつれて、沈殿した少量の物質が血流中の溶液中に移動し、インスリンの基礎レベルは24時間まで維持される。皮下インスリングラルギンの作用発現は、NPHヒトインスリンよりやや遅い。製剤中に亜鉛を含まないため、透明な溶液である。バイオシミラーであるインスリングラルギン-yfgn（Semglee）は、米国では2021年7月に、欧州連合（EU）では2018年3月に医療用として承認された。

他のインスリンとの比較

NPH

詳細は「NPH insulin/ja」を参照

NPHインスリン（Neutral Protamine Hagedorn）は、皮下注射後の吸収が遅延する中間作用型インスリンであり、1型および2型糖尿病の基礎インスリンサポートに使用される。NPHインスリンは懸濁液であり、注射前に再構成のために振盪する必要がある。1980年代にブタ/ウシインスリンのNPH製剤を用いて中間作用型インスリンに切り替えたところ、多くの人が問題を報告した。その後、より予測可能な吸収プロファイルと臨床効果を達成するために、基礎インスリンアナログが開発され、臨床に導入された。

動物インスリン

ポルシンインスリン6量体のリボン図。豚のインスリンはヒトのインスリンとアミノ酸が1つだけ異なる。

異なる哺乳類の動物インスリンのアミノ酸配列は、ヒトインスリン（インスリンヒトINN）に似ているかもしれないが、脊椎動物の種の中でかなりの生存率がある。豚インスリンは、ヒトの品種から単一のアミノ酸の変化のみを有し、牛インスリンは、3つのアミノ酸によって異なる。どちらもほぼ同じ強さでヒトの受容体に作用する。ウシインスリンとブタインスリンは、生合成ヒトインスリン（インスリンヒトrDNA）が利用できなかった時代に、臨床的に使用された最初のインスリン類似体（動物の膵臓からの抽出によって生産された天然由来）と考えられる。天然に存在するインスリンの構造的関係（動物における系統的関係）や構造的修飾に関する広範なレビューがある。生合成ヒトインスリンの登場以前、日本ではサメ由来のインスリンが広く使用されていた。 魚類由来のインスリンもヒトに有効である可能性がある。 非ヒトインスリンは、精製の程度に関連して、一部の患者にアレルギー反応を引き起こしている。非中和抗体の形成は、組換えヒトインスリン（インスリンヒトrDNA）ではほとんど観察されないが、アレルギーは一部の患者に起こる可能性がある。 これはインスリン製剤に使用されている防腐剤によって増強されるか、または防腐剤に対する反応として起こる可能性がある。 生合成インスリン（インスリン・ヒトrDNA）は動物性インスリンにほとんど取って代わっている。

Modifications

Before biosynthetic human recombinant analogues were available, porcine insulin was chemically converted into human insulin. Chemical modifications of the amino acid side chains at the N-terminus and/or the C-terminus were made in order to alter the ADME characteristics of the analogue. Semisynthetic insulins were clinically used for some time based on chemical modification of animal insulins, for example Novo Nordisk enzymatically converted porcine insulin into semisynthetic 'human' insulin by removing the single amino acid that varies from the human variety, and chemically adding the human amino acid.

Normal unmodified insulin is soluble at physiological pH. Analogues have been created that have a shifted isoelectric point so that they exist in a solubility equilibrium in which most precipitates out but slowly dissolves in the bloodstream and is eventually excreted by the kidneys. These insulin analogues are used to replace the basal level of insulin, and may be effective over a period of up to 24 hours. However, some insulin analogues, such as insulin detemir, bind to albumin rather than fat like earlier insulin varieties, and results from long-term usage (e.g. more than 10 years) are currently not available but required for assessment of clinical benefit.

Unmodified human and porcine insulins tend to complex with zinc in the blood, forming hexamers. Insulin in the form of a hexamer will not bind to its receptors, so the hexamer has to slowly equilibrate back into its monomers to be biologically useful. Hexameric insulin delivered subcutaneously is not readily available for the body when insulin is needed in larger doses, such as after a meal (although this is more a function of subcutaneously administered insulin, as intravenously dosed insulin is distributed rapidly to the cell receptors, and therefore, avoids this problem). Zinc combinations of insulin are used for slow release of basal insulin. Basal insulin support is required throughout the day representing about 50% of daily insulin requirement, the insulin amount needed at mealtime makes up for the remaining 50%. Non hexameric insulins (monomeric insulins) were developed to be faster acting and to replace the injection of normal unmodified insulin before a meal. There are phylogenetic examples for such monomeric insulins in animals.

Carcinogenicity

All insulin analogs must be tested for carcinogenicity, as insulin engages in cross-talk with IGF pathways, which can cause abnormal cell growth and tumorigenesis. Modifications to insulin always carry the risk of unintentionally enhancing IGF signalling in addition to the desired pharmacological properties. There has been concern with the mitogenic activity and the potential for carcinogenicity of glargine. Several epidemiological studies have been performed to address these issues. Recent study result of the 6.5 years Origin study with glargine have been published.

Research on safety, efficacy, and comparative effectiveness

Main article: Comparative effectiveness research

A meta-analysis completed in 2007 and updated in 2020 of numerous randomized controlled trials by the international Cochrane Collaboration found that the effects on blood glucose and glycated haemoglobin A1c (HbA1c) were comparable, treatment with glargine and detemir resulted in fewer cases of hypoglycemia when compared to NPH insulin. Treatment with detrimir also reduced the frequency of serious hypoglycemia. This review did note limitations, such as low glucose and HbA1c targets, that could limit the applicability of these findings to daily clinical practice.

In 2007, Germany's Institute for Quality and Cost Effectiveness in the Health Care Sector (IQWiG) report, concluded that there is currently "no evidence" available of the superiority of rapid-acting insulin analogs over synthetic human insulins in the treatment of adult patients with type 1 diabetes. Many of the studies reviewed by IQWiG were either too small to be considered statistically reliable and, perhaps most significantly, none of the studies included in their widespread review were blinded, the gold-standard methodology for conducting clinical research. However, IQWiG's terms of reference explicitly disregard any issues which cannot be tested in double-blind studies, for example a comparison of radically different treatment regimes. IQWiG is regarded with skepticism by some doctors in Germany, being seen merely as a mechanism to reduce costs. But the lack of study blinding does increase the risk of bias in these studies. The reason this is important is because patients, if they know they are using a different type of insulin, might behave differently (such as testing blood glucose levels more frequently, for example), which leads to bias in the study results, rendering the results inapplicable to the diabetes population at large. Numerous studies have concluded that any increase in testing of blood glucose levels is likely to yield improvements in glycemic control, which raises questions as to whether any improvements observed in the clinical trials for insulin analogues were the result of more frequent testing or due to the drug undergoing trials.

In 2008, the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) found, in its comparison of the effects of insulin analogues and biosynthetic human insulin, that insulin analogues failed to show any clinically relevant differences, both in terms of glycemic control and adverse reaction profile.

年表

• 1922年 バンティングとベストが牛インスリンエキスをヒトに使用する。
• 1923年 Eli Lilly and Company（Lilly）がウシインスリンを商業生産する。
• 1923年 ハゲドホーンがデンマークにNovo Nordiskの前進となるノルディスクインスリン研究所を設立する。
• 1926年 Nordiskがデンマークの非営利団体としてインスリン製造の認可を受ける。
• 1936年 カナダ人のD.M.スコットとA.M.フィッシャーが亜鉛インスリン混合製剤を調合し、Novoにライセンス供与する。
• 1936年 ハゲドホーンがインスリンにプロタミンを加えるとインスリンの効果が延長することを発見する。
• 1946年 Nordiskがイソフェン豚インスリン、別名NPHインスリンを製剤化する。
• 1946年 Nordiskがプロタミンとインスリンの混合物を結晶化させる。
• 1950年 NordiskがNPHインスリンを販売する。
• 1953年 Novoがインスリンを長持ちさせるために亜鉛を加えてレンテ豚と牛のインスリンを製剤化する。
• 1978年 Genentechが組換えDNA技術を用いて大腸菌で組換えヒトインスリンの生合成を開発する。
• 1981年 Novo Nordiskが豚のインスリンを化学的および酵素的に「ヒト」インスリンに変換する（アクトラピッドHM）。
• 1982年 GenentechがEli Lilly and Companyとの提携により、合成'ヒト'インスリンを承認し、米国食品医薬品局（FDA）の承認プロセスを通過させた。
• 1983年 Lillyが生合成組換え型「rDNAインスリンヒトINN」（Humulin）を製造する。
• 1985年 Axel Ullrich がヒトインスリンレセプターの配列を決定する。
• 1988年 Novo Nordiskが合成組換え型インスリン（「インスリンヒトINN」）を製造する。
• 1996年 リリー・ヒューマログ「インスリンリスプロINN」が米国食品医薬品局より承認される。
• 2003年 [[Wikipedia:Aventis|Aventis]］のランタス「グラルギン」インスリンアナログが米国で承認される
• 2004年 Sanofi Aventisのアピドラ "グラルギン "インスリンアナログ"が米国で承認される。
• 2006年 Novo Nordiskのレベミル「インスリンデテミルINN」アナログが米国で承認される。
• 2013年 Novo Nordiskのトレシーバ「インスリン デグルデクINN」アナログ製剤が欧州で承認される（EMAによる追加監視付き）

外部リンク

• Analog Insulin
• "Insulin Analogue Therapy for Diabetes Management". CADTH.ca.