Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions

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 フロリジンはグルコース[[Moiety (chemistry)/ja|部位]]と2つの[[aromatic rings/ja|芳香環]]（[[aglycone/ja|アグリコン]]部位）からなり、[[alkyl/ja|アルキル]]スペーサーによって結合されている。当初、フロリジンは発熱や感染症、特に[[malaria/ja|マラリア]]の治療のために単離された。[[:en:Michael Nauck|マイケル・ナック]]と彼のパートナーによると、1950年代にフロリジンに関する研究が行われ、腎臓、小腸、および他のいくつかの組織における糖輸送を阻害できることが示された。年代初めには、ナトリウム／グルコース共輸送体2が完全に特性決定されたので、フロリジンのメカニズムが注目されるようになった。その後の研究では、フロリジンの糖阻害作用はナトリウム／グルコース共輸送体タンパク質の阻害によるものだと言われている。
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+報告されているSGLT-2阻害剤のほとんどは[[glucosides/ja|グルコシド]]類縁体であり、自然界に存在するo-アリールグルコシドまで追跡することができる。SGLT-2阻害剤として[[o-glucosides/ja|o-グルコシド]]を使用する際の問題は、小腸内の[[Beta-glucosidase/ja|β-グルコシダーゼ]]による分解まで追跡できる不安定性である。そのため、経口投与されるo-グルコシドは[[prodrug/ja|プロドラッグ]]エステルでなければならない。これらのプロドラッグは体内で変化を起こし、グルコースと[[aglycone/ja|アグリコン]]部分の間に[[carbon-carbon bond/ja|炭素-炭素結合]]が生じるため、o-グルコシドから[[c-glucoside/ja|c-グルコシド]]が形成される。C-グルコシドはo-グルコシドとは異なる薬物動態プロファイル（例えば[[half-life/ja|半減期]]や作用時間）を持ち、β-グルコシダーゼでは分解されない。最初に発見されたc-グルコシドは薬物[[dapagliflozin/ja|ダパグリフロジン]]であった。ダパグリフロジンは、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]によって承認された最初の高選択的SGLT-2阻害薬である。臨床開発中のSGLT-2阻害薬はすべて[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]であり、活性を発揮するためには活性型'A'に変換する必要がある。
-Most of the reported SGLT-2 inhibitors are [[glucosides|glucoside]] analogs that can be tracked to the o-aryl glucoside found in the nature. The problem with using [[o-glucosides]] as SGLT-2 inhibitors is instability that can be tracked to degradation by [[Beta-glucosidase|β-glucosidase]] in the small intestine. Because of that, o-glucosides given orally have to be [[prodrug]] esters. These prodrugs go through changes in the body leading to [[carbon–carbon bond]] between the glucose and the [[aglycone]] moiety so [[c-glucoside]] are formed from the o-glucosides. C-glucosides have a different pharmacokinetic profile than o-glucosides (e.g. [[half-life]] and duration of action) and are not degraded by the β-glucosidase. The first discovered c-glucoside was the drug [[dapagliflozin]]. Dapagliflozin was the first highly selective SGLT-2-inhibitor approved by the [[European Medicines Agency]]. All SGLT-2 inhibitors in clinical development are [[prodrugs]] that have to be converted to its active ‘A’ form for activity.
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