Antihypertensive drug/ja

降圧薬は、高血圧の治療に用いられる薬物の一種である。降圧療法は、脳卒中、心不全、腎不全、心筋梗塞などの高血圧の合併症を予防しようとするものである。血圧を5 mmHg下げると、脳卒中のリスクが34％、虚血性心疾患のリスクが21％減少し、認知症、心不全、心血管系疾患による死亡率が減少するというエビデンスがある。抗高血圧薬には多くの種類があり、さまざまな方法で血圧を下げる。最も重要で最も広く使用されている医薬品は、サイアザイド系利尿薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬である。

高血圧に対してどの種類の医薬品を最初に使用するかは、いくつかの大規模な研究によって検討され、その結果、国のガイドラインが作成されている。治療の基本的な目標は、心筋梗塞、脳卒中、心不全などの高血圧の重要なエンドポイントを予防することである。投与する医薬品の量や種類を決定する際には、患者の年齢、関連する臨床症状、末端臓器障害も関係する。いくつかのクラスの抗高血圧薬は，副作用のプロファイル，エンドポイントを予防する能力，そしてコストにおいて異なっている。より安価な薬剤でも同等の効果があるにもかかわらず、より高価な薬剤を選択することは、国の医療予算に悪影響を及ぼす可能性がある。2018年現在、入手可能な最良のエビデンスは、薬物が必要な場合の高血圧治療の第一選択薬として低用量サイアザイド系利尿薬を支持している。臨床エビデンスによれば、カルシウム拮抗薬とサイアザイド系利尿薬が、ほとんどの人にとって（有効性とコストの両面から）望ましい第一選択薬であるが、英国では55歳未満にはACE阻害薬がNICEによって推奨されている。

利尿薬

一般的なサイアザイド系利尿薬であるヒドロクロロチアジド

利尿薬は、腎臓が体内の組織や血液から余分な塩分や水分を排出するのを助ける。

• ループ利尿薬：
  • bumetanide/ja
  • ethacrynic acid/ja
  • furosemide/ja
  • torsemide/ja
• サイアザイド系利尿薬:
  • epitizide/ja
  • hydrochlorothiazide/ja と chlorothiazide/ja
  • bendroflumethiazide/ja
  • methyclothiazide/ja
  • polythiazide/ja
• サイアザイド様利尿薬:
  • indapamide/ja
  • chlorthalidone/ja
  • metolazone/ja
  • Xipamide/ja
  • Clopamide/ja
• カリウム保持利尿薬:
  • amiloride/ja
  • triamterene/ja
  • spironolactone/ja
  • eplerenone/ja

米国では、JNC8（第8回高血圧の予防、検出、評価および治療に関する合同委員会）は、カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬との単独療法または併用療法として、サイアザイド系利尿薬を高血圧の第一選択薬として推奨している。ACE阻害薬とサイアザイドの合剤のような配合薬もある。サイアザイド系薬剤は安価で効果的であるにもかかわらず、新しい薬物ほど頻繁に処方されることはない。これは、サイアザイド系薬剤が新規糖尿病発症リスクの増加と関連しているためであり、新規糖尿病発症リスクが収縮期血圧をコントロールするメリットよりも大きい65歳以上の患者への使用が推奨されている。もう一つの説は、これらの薬が特許切れであるため、薬物業界がほとんど宣伝していないということである。

アミロリドやトリアムテレンなどの上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）を遮断するカリウム温存利尿薬に分類される医薬品は、単剤療法として処方されることはほとんどない。ENaC遮断薬は、その血圧降下効果について、より強力な公的エビデンスが必要である。

カルシウム拮抗薬

カルシウム拮抗薬は、動脈壁の筋肉細胞へのカルシウムの侵入を阻害する。

• ジヒドロピリジン系:
  • amlodipine/ja
  • barnidipine/ja
  • cilnidipine/ja
  • clevidipine/ja
  • felodipine/ja
  • isradipine/ja
  • lercanidipine/ja
  • levamlodipine/ja
  • nicardipine/ja
  • nifedipine/ja
  • nimodipine/ja
  • nisoldipine/ja
  • nitrendipine/ja
• 非ジヒドロピリジン系:
  • diltiazem/ja
  • verapamil/ja

第8回米国合同委員会（JNC-8）は、年齢や人種に関係なく、すべての患者に対してカルシウム拮抗薬を単剤またはサイアザイド系利尿薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬との併用で第一選択薬とすることを推奨している。

CCBの抗蛋白尿効果の非ジヒドロピリジン系とジヒドロピリジン系の比率は30対-2であった。

ACE阻害薬

カプトプリル、代表的なACE阻害薬

ACE阻害薬は、アンジオテンシンIから強力な血管収縮物質であるアンジオテンシンIIへの変換を担う酵素であるアンジオテンシン変換酵素（ACE）の活性を阻害する。

• captopril/ja
• enalapril/ja
• fosinopril/ja
• lisinopril/ja
• moexipril/ja
• perindopril/ja
• quinapril/ja
• ramipril/ja
• trandolapril/ja
• benazepril/ja

35,000人以上が参加した63の試験のシステマティックレビューでは、ACE阻害薬は他の薬物（ARB、α遮断薬、β遮断薬など）に比べて血清クレアチニン値の倍加を有意に抑制することが示され、著者らはこれを第一選択薬として推奨している。AASK試験では、ACE阻害薬はカルシウム拮抗薬やβ遮断薬に比べて腎機能の低下を遅らせる効果があることが示された。そのため、ACE阻害薬は人種や糖尿病の有無にかかわらず、慢性腎臓病患者に選択されるべき薬物治療である。

しかし、ACE阻害薬（およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬）は慢性腎臓病のない黒人の高血圧患者には第一選択薬とすべきではない。ALLHAT試験の結果では、このサブグループではACE阻害薬よりもサイアザイド系利尿薬とカルシウム拮抗薬の単剤療法の方が心血管予後の改善に有効であった。さらに、ACE阻害薬はカルシウム拮抗薬と比較して、初回治療として使用した場合、黒人の高血圧患者では血圧降下効果が低く、脳卒中のリスクが51％高かった。ACE阻害薬とサイアザイド系薬剤の合剤のような配合薬もある。

ACE阻害薬の注目すべき副作用には、空咳、カリウムの高血中濃度、疲労、めまい、頭痛、味覚障害、血管浮腫のリスクなどがある。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬

バルサルタン、アンジオテンシンII受容体拮抗薬

アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、アンジオテンシン受容体の活性化に拮抗することにより作用する。

• azilsartan/ja
• candesartan/ja
• eprosartan/ja
• irbesartan/ja
• losartan/ja
• olmesartan/ja
• telmisartan/ja
• valsartan/ja
• Fimasartan/ja

2004年、BMJ誌に、アンジオテンシン受容体拮抗薬が心筋梗塞（心臓発作）のリスクを増加させる可能性があることを示唆する賛否両論の証拠が掲載された。この問題は2006年に米国心臓協会の医学雑誌で議論された。ARBが心筋梗塞を増加させる傾向があるかどうかについてはコンセンサスは得られていないが、ARBが心筋梗塞を減少させるという実質的なエビデンスもない。

VALUE試験では、アンジオテンシンII受容体拮抗薬バルサルタンはアムロジピンと比較して、事前に規定された副次的エンドポイントである心筋梗塞（致死的および非致死的）において統計学的に有意な19％の相対的増加（p=0.02）を示した。

CHARM-alternative試験では、カンデサルタンはプラセボと比較して、血圧が低下するにもかかわらず、心筋梗塞が52％（p=0.025）有意に増加した。

AT1遮断の結果として、ARBはネガティブフィードバックループを解除することにより、アンジオテンシンII濃度をベースラインより数倍上昇させる。循環中のアンジオテンシンIIレベルが上昇すると、AT2受容体の刺激に対抗できず、さらにAT2受容体の刺激も上昇する。最近のデータでは、AT2受容体への刺激は、成長促進、線維化、肥大、さらに動脈硬化促進作用や炎症促進作用を介して、以前提案されていたよりも有益ではなく、ある状況下では有害でさえある可能性が示唆されている。

ACE阻害薬で治療を受けている駆出率低下型心不全の高血圧患者が、咳嗽、高カリウム血症以外の血管浮腫、慢性腎臓病に耐えられない場合、ARBはACE阻害薬に代わる好ましい選択肢となる。

アドレナリン受容体拮抗薬

プロプラノロール、開発に成功した最初のβ遮断薬

• β遮断薬
  • acebutolol/ja
  • atenolol/ja
  • bisoprolol/ja
  • betaxolol/ja
  • carteolol/ja
  • carvedilol/ja
  • labetalol/ja
  • metoprolol/ja
  • nadolol/ja
  • nebivolol/ja
  • oxprenolol/ja
  • penbutolol/ja
  • pindolol/ja
  • propranolol/ja
  • timolol/ja
• α遮断薬:
  • doxazosin/ja
  • chlorpromazine/ja
  • phentolamine/ja
  • indoramin/ja
  • phenoxybenzamine/ja
  • prazosin/ja
  • terazosin/ja
  • tolazoline/ja
  • urapidil/ja
• α＋β遮断薬の混合薬:
  • bucindolol/ja
  • carvedilol/ja
  • labetalol/ja
  • clonidine/ja (間接的)

β遮断薬は血圧を低下させるが、他のいくつかの高血圧治療薬のようにエンドポイントにプラスに働くことはない。特に、β遮断薬は他の医薬品と比較した場合、脳卒中や2型糖尿病の新規発症の相対的な有害リスクがあるため、第一選択薬としてはもはや推奨されていない。一方、アテノロールのような特定のβ遮断薬は、他のいくつかの薬剤と比較して、高血圧治療全般において有用性が低いようである。35,000人以上の参加者を対象とした63の試験の系統的レビューによると、β遮断薬は他の降圧療法と比較して死亡リスクを増加させることが示された。しかし、β遮断薬はすでに心臓発作を起こした人の心臓発作の予防に重要な役割を果たしている。英国では2006年6月に "Hypertension： 英国国立医療技術評価機構のガイドライン "Hypertension: Management of Hypertension in Adults in Primary Care"では、2型糖尿病を誘発する危険性があるとして、β遮断薬の役割を格下げした。

α遮断薬は血圧を低下させるにもかかわらず、他の降圧薬に比べてエンドポイントのアウトカムが有意に悪く、高血圧治療の第一選択薬としては推奨されなくなった。しかし、前立腺疾患の症状を有する一部の男性には有用である。

血管拡張薬

血管拡張薬は、動脈の平滑筋に直接作用してその壁を弛緩させ、血液が動脈を通りやすくする。 高血圧の緊急時や他の薬物が効かない場合にのみ使用され、単独で投与されることはほとんどない。

ニトロプルシドナトリウムは、非常に強力で短時間で作用する血管拡張薬であり、緊急時（悪性高血圧や大動脈解離など）の迅速かつ一時的な血圧降下に最もよく使用される。ヒドララジンとその誘導体も重症高血圧の治療に使用されるが、緊急時には避けるべきである。ヒドララジンとその誘導体は、緊急時には避けるべきであるが、重症の高血圧治療にも使用される。副作用と安全性の懸念から、高血圧の第一選択薬としての適応はもはやないが、ヒドララジンは妊娠高血圧症候群では依然として選択される薬物である。

レニン阻害剤

レニンは、レニン-アンジオテンシン系において、アンジオテンシン変換酵素（ACE）よりも1つ上位に位置する。そのため、レニン阻害薬は高血圧を効果的に改善することができる。アリスキレン（ノバルティス社開発）はレニン阻害薬であり、高血圧治療薬として米国FDAに承認されている。

アルドステロン受容体拮抗薬

アルドステロン受容体拮抗薬：

• エプレレノン
• スピロノラクトン

アルドステロン受容体拮抗薬は血圧の第一選択薬としては推奨されないが、スピロノラクトンとエプレレノンはいずれも心不全や抵抗性高血圧の治療に用いられる。

α2アドレナリン受容体作動薬

中枢性α作動薬は、末梢動脈を開いて血流を緩和する脳内のα受容体を刺激することによって血圧を低下させる。これらのα2受容体は、神経伝達（この場合はアドレナリンの血管収縮作用）に負のフィードバックを与える自己受容体として知られている。クロニジンなどの中枢性α作動薬は、通常、他のすべての降圧医薬品が無効であった場合に処方される。高血圧の治療では、これらの薬物は通常、利尿薬と組み合わせて投与される。

• clonidine/ja
• guanabenz/ja
• guanfacine/ja
• methyldopa/ja
• moxonidine/ja

このクラスの薬物の副作用には、鎮静、鼻粘膜の乾燥、反跳性高血圧などがある。

いくつかの間接的抗アドレナリン薬は、治療抵抗性高血圧にはほとんど用いられない：

• グアネチジン – 小胞内でノルエピネフリンと置換し、その緊張性放出を減少させる。
• メカミルアミン – 抗ニコチン作用と神経節遮断作用がある。
• レセルピン – 非可逆的VMAT阻害により間接的に作用する。

最も抵抗性の強い重症の場合は、経口ミノキシジル（ロニテン）と利尿薬、β遮断薬または他の交感神経系抑制薬を併用する。

内皮受容体遮断薬

ボセンタンは新しいクラスの薬物で、エンドセリン受容体を遮断することにより作用する。特に中等度から重度の心不全患者における肺動脈性高血圧症の治療にのみ適応がある。

初期医薬品の選択

軽度の血圧上昇に対しては、薬物療法の開始を勧める前に、医師の指導による生活習慣の改善と経過観察を行うよう、コンセンサス・ガイドラインが求めている。しかし、米国高血圧協会によれば、血圧の上昇が観察される前であっても、身体に持続的なダメージがあるという証拠が存在する可能性がある。したがって、血圧が正常であるにもかかわらず、高血圧に関連した腎症、蛋白尿、アテローム性動脈硬化性血管疾患、その他の高血圧に関連した臓器障害のエビデンスが認められる場合には、高血圧治療薬の使用が開始されることがある。

生活習慣を改善しても効果がない場合は薬物療法が開始されるが、高血圧を効果的に低下させるためには複数の薬剤が必要となることが多い。高血圧に対してどの種類の医薬品を最初に使用すべきかは、いくつかの大規模な研究やさまざまな国のガイドラインの対象となっている。年齢、人種、その他の病状などの要因を考慮する必要がある。米国では、JNC8（2014年）は、初回治療または追加治療として、次の4つのクラスのいずれかの薬物を推奨している：サイアザイド系利尿薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬。

降圧治療による死亡率改善効果を示した最初の大規模試験はVA-NHLBI試験で、クロルタリドンが有効であることを明らかにした。2002年に行われた最大の試験である心臓発作を予防するための降圧・脂質低下治療試験（ALLHAT）では、クロルタリドン（サイアザイド様利尿薬）はリシノプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）やアムロジピン（カルシウム拮抗薬）と同程度に有効であると結論された。（ALLHATではαアドレナリン受容体拮抗薬であるドキサゾシンの方が心不全イベントの発生率が高いことが示され，ドキサゾシン群は中止された）。

その後に行われたより小規模の試験（ANBP2）では，ALLHAT試験で観察されたようなサイアザイド系利尿薬の治療成績のわずかな優位性は示されず，高齢の白人男性患者ではACE阻害薬の治療成績の方がわずかに良好であった。

サイアザイド系利尿薬は有効であり、高血圧の第一選択薬として推奨され、他の治療法よりもはるかに安価であるにもかかわらず、いくつかの新しい薬物ほど頻繁に処方されていない。ALLHAT試験では、12.5mgのクロルタリドンが使用され、12.5mgで血圧コントロールが得られなかった被験者には25mgまで漸増された。クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも血圧降下作用が強いことが繰り返し確認されており、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンは日常臨床で処方される通常の用量では低カリウム血症やその他の副作用のリスクは同程度である。低用量のサイアザイド系利尿薬に対して低カリウム血症反応が誇張される患者は、二次性高血圧の一般的な原因である高アルドステロン症を疑うべきである。

高血圧の治療には、他の医薬品の役割もある。サイアザイド系利尿薬の副作用には、高コレステロール血症、耐糖能障害があり、2型糖尿病の発症リスクが高くなる。また、サイアザイド系利尿薬は、カリウムを節約する利尿薬やカリウムを補充しない限り、循環カリウムを枯渇させる。サイアザイド系薬剤を第一選択薬とすることに異議を唱える著者もいる。

現在の英国のガイドラインでは、55歳以上の患者とアフリカ系/アフロカリビアン系民族の患者には、まずカルシウム拮抗薬かサイアザイド系利尿薬を投与し、他の民族の若年患者にはACE阻害薬を投与することが推奨されている。その後、二重治療が必要であれば、ACE阻害薬とカルシウム拮抗薬または（サイアザイド系）利尿薬を併用する。その後、3剤併用療法を行い、さらに利尿薬（スピロノラクトンやフロセミドなど）、α遮断薬、β遮断薬のいずれかを追加する必要があれば、4剤併用療法を行う。β遮断薬が第一選択薬として降格する以前は、英国では薬物クラスの頭文字をとって "ABCDルール"と呼ばれる併用療法が行われていた。

Patient factors

The choice between the drugs is to a large degree determined by the characteristics of the patient being prescribed for, the drugs' side effects, and cost. Most drugs have other uses; sometimes the presence of other symptoms can warrant the use of one particular antihypertensive. Examples include:

• Age can affect the choice of medications. Current UK guidelines suggest starting patients over the age of 55 years first on calcium channel blockers or thiazide diuretics.
• Age and multi-morbidity can affect the choice of medication, the target blood pressure and even whether to treat or not.
• Anxiety may be improved with the use of beta blockers.
• Asthmatics have been reported to have worsening symptoms when using beta blockers.
• Benign prostatic hyperplasia may be improved with the use of an alpha blocker.
• Chronic kidney disease. ACE inhibitors or ARBs should be included in the treatment plan to improve kidney outcomes regardless of race or diabetic status.
• Late-stage Dementia should consider Deprescribing antihypertensives, according to the Medication Appropriateness Tool for Comorbid Health Conditions in Dementia (MATCH-D)
• Diabetes mellitus. The ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers have been shown to prevent the kidney and retinal complications of diabetes mellitus.
• Gout may be worsened by thiazide diuretics, while losartan reduces serum urate.
• Kidney stones may be improved with the use of thiazide-type diuretics
• Heart block. β-blockers and nondihydropyridine calcium channel blockers should not be used in patients with heart block greater than first degree. JNC8 does not recommend β-blockers as initial therapy for hypertension
• Heart failure may be worsened with nondihydropyridine calcium channel blockers, the alpha blocker doxazosin, and the alpha-2 agonists moxonidine and clonidine. On the other hand, β-blockers, diuretics, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and aldosterone receptor antagonists have been shown to improve outcome.
• Pregnancy. Although α-methyldopa is generally regarded as a first-line agent, labetalol and metoprolol are also acceptable. Atenolol has been associated with intrauterine growth retardation, as well as decreased placental growth and weight when prescribed during pregnancy. ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers (ARBs) are contraindicated in women who are or who intend to become pregnant.
• Periodontal disease could mitigate the efficacy of antihypertensive drugs.
• Race. JNC8 guidelines particularly point out that when used as monotherapy, thiazide diuretics, and calcium channel blockers have been found to be more effective in reducing blood pressure in black hypertensives than β-blockers, ACE inhibitors, or ARBs.
• Tremor may warrant the use of beta blockers.

The JNC8 guidelines indicate reasons to choose one drug over the others for certain individual patients.

Antihypertensive Medication during the First Trimester of Pregnancy

Hypertensive disorders during pregnancy constitute a significant risk factor for maternal and fetal outcomes, necessitating antihypertensive treatment. However, current data concerning the safety of in utero exposure to antihypertensive medication are controversial. While some studies recommend the administration of certain agents, others underline the possible adverse effects on fetal development. In general, a-methyldopa, β-blockers and calcium channel blockers are the first or second treatment line for hypertension during pregnancy. However, ACEIs, ARBs and diuretics are mostly contraindicated, as the potential risk outweighs the benefits of their administration. Additionally, several drugs should be avoided, due to the lack of data regarding their safety. Women are often concerned about the safety of antihypertensives and as a result, many do not take their treatment as prescribed. Shared decision-making aids have been shown to reduce women's uncertainty about taking antihypertensives and increase the number of women taking them as prescribed.

History

Chlorothiazide was discovered in 1957, but the first known instance of an effective antihypertensive treatment was in 1947 using Primaquine, an antimalarial.

Research

Blood pressure vaccines

Vaccinations are being trialed and may become a treatment option for high blood pressure in the future. CYT006-AngQb was only moderately successful in studies, but similar vaccines are being investigated.

Withdrawal of anti-hypertensive drugs in older people

The latest evidence does not have evidence of an effect due to discontinuing vs continuing medications used for treating elevated blood pressure or prevention of heart disease in older adults on all-case mortality and incidence of heart attack. The findings are based on low quality evidence suggesting it may be safe to stop anti-hypertensive medications. However, older adults should not stop any of their medications without talking to a healthcare professional.