Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja: Difference between revisions
Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja
Created page with "===ファーマコフォアと構造活性相関=== '''ファーマコフォア'''<br /> ARBには3つの官能基がある。 ARBの生理活性にとって最も重要な部分は3つの官能基であり、詳細は図1を参照されたい。 1つ目はイミダゾール環で、ヘリックス7(Asn<sup>295</sup>)のアミノ酸に結合する。第二の基はビフェニルメチル基で、ヘリックス6と7の両方の..." Tags: Mobile edit Mobile web edit |
Created page with "'''構造活性相関(SAR)'''<br /> ほとんどのARBは同じファーマコフォアを持っているため、その生化学的効果や生理学的効果の違いは、ほとんどが異なる置換基によるものである。薬物の活性は、基質部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。 イミダゾ..." Tags: Mobile edit Mobile web edit |
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テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。 | テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。 | ||
'''構造活性相関(SAR)'''<br /> | |||
''' | ほとんどのARBは同じ[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]を持っているため、その[[biochemical/ja|生化学的]]効果や[[physiological/ja|生理学的]]効果の違いは、ほとんどが異なる[[substituent/ja|置換基]]によるものである。薬物の活性は、[[Enzyme substrate/ja|基質]]部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。 | ||
イミダゾール環の2位にある直鎖状の[[alkyl/ja|アルキル]]基やビフェニルメチル基のような親油性の置換基は、受容体の[[hydrophobic/ja|疎水性]]ポケットと結合する。ビフェニルメチル基の1位のテトラゾール、CO<sub>2</sub>HまたはNHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>のような酸性基は、受容体の[[basic (chemistry)/ja|塩基]]位置に結合し、強力な[[Receptor antagonist/ja|拮抗薬]]活性に必要である。<br /> | |||
バルサルタンでは、ロサルタンのイミダゾール環がアシル化アミノ酸に置き換えられている<br /> | |||
<br /> イミダゾール環の4位と5位にはいくつかの置換基が試みられている。ロサルタンのこれらの位置に結合している[[chloro/ja|クロロ]]基とヒドロキシメチル基は、他のARBがこれらの官能基を持たず、ロサルタンと同等かそれ以上の結合親和性を持つことから、受容体結合においてあまり重要ではないと考えられる。イルベサルタンは5位にカルボニル基を持ち、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりに水素結合受容体として機能するため、受容体への結合が長くなる。<その結果、受容体への結合時間が長くなる。 | |||
エプロサルタンの構造は他のARBと最も異なっており、通常のビフェニルメチル基はカルボキシ[[benzyl/ja|ベンジル]]基に置き換えられており、Ang IIの[[tyrosine/ja|Tyr]]<sup>4</sup>基の[[phenol/ja|フェノール]]部分をより忠実に模倣している。この変更により、受容体への結合はより強くなるが、生化学的・生理学的効果は有意には改善されない。<br /> | |||
テルミサルタンはビフェニルメチル基の2位にカルボン酸を持ち、テトラゾールアナログよりも強力である。<br | |||
また、4位と5位にヒドロキシメチル基とカルボキシ基を有する[[imidazoles/ja|イミダゾール]]は、ヒドロキシメチル基の[[hydrogen bonding/ja|水素結合]]と[[hydrophilicity/ja|親水性]]により強力な拮抗作用を有することが報告されている<br /> | |||
また、イミダゾール環上の4位のヒドロキシ基は、結合親和性に重要な役割を果たし、嵩高いアルキル基の[[lipophilicity/ja|親油性]]の欠点を補うことも報告されている<br /> | |||
これらの結果は、CHMeOHやCMe<sub>2</sub>OHのような中程度の大きさのヒドロキシアルキル基が、イミダゾール環上の4位の置換基として好ましいことを示している。さらに、[[ion/ja|イオン]]化可能な基は結合親和性に有利である。 | |||
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