Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja: Difference between revisions

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 [[Takeda Pharmaceutical Company|武田薬品]]の研究者らは1982年に1-[[Benzimidazole/ja|ベンジルイミダゾール]]-5-酢酸誘導体のグループから弱い非ペプチド性のAng II拮抗薬S-8307とS-8308を発見した。S-8307とS-8308は、中程度の[[Potency (pharmacology)/ja|効力]]、短い作用時間、限られた経口バイオアベイラビリティを持つが、部分作動薬活性を持たない選択的かつ競合的なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。DuPont社のグループは、Ang IIと武田薬品のリード化合物が同じ受容体部位に結合していると仮定した。これら2つの物質は、AT<sub>1</sub>受容体遮断薬のさらなる最適化のためのリード化合物となった。
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+DuPontの科学者たちは、Ang IIの空間構造に関する[[nuclear magnetic resonance/ja|核磁気共鳴]]研究を用いて、武田薬品の構造体が、より大きなペプチドAng IIにより近くなるように特定の位置を拡大しなければならないことを発見した。
-Using [[nuclear magnetic resonance]] studies on the spatial structure of Ang II, scientists at DuPont discovered that the Takeda structures had to be enlarged at a particular position to resemble more closely the much larger peptide Ang II.
+コンピュータ・モデリングを使ってS-8308とS-8307をAng IIと比較したところ、Ang IIにはNH<sub>2</sub>末端付近に2つの[[acidic/ja|酸性]]残基があることがわかった。これらの基は武田薬品のリード化合物では模倣されなかったため、酸性[[functional groups/ja|官能基]]を化合物に付加する必要があるという仮説が立てられた<br />。
-Computer modeling was used to compare S-8308 and S-8307 with Ang II and it was seen that Ang II contains two [[acidic]] residues near the NH<sub>2</sub> terminus. These groups were not mimicked by the Takeda leads and therefore it was hypothesized that acidic [[functional groups]] would have to be added to the compounds.<br />
+-カルボキシ誘導体であるEXP-6155はS-8308の10倍以上の結合活性を示し、この[[hypothesis/ja|仮説]]はさらに強固なものとなった。
-The 4-carboxy-derivative EXP-6155 had a binding activity which was ten-fold greater than that of S-8308 which further strengthened this [[hypothesis]].
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