Insulin resistance/ja

Insulin resistance/ja
Specialty	内分泌学

インスリン抵抗性（IR）は、細胞がホルモンインスリンに正常に反応しないか、または高インスリン血症に反応してインスリン受容体の制御低下が起こる病理学的状態である。

インスリンは、血液中のブドウ糖を細胞内に運びやすくし、血液中のグルコース（血糖値）を下げるホルモンである。インスリンは食事で摂取した炭水化物に反応して膵臓から分泌される。インスリン抵抗性の状態では、同じ量のインスリンでもグルコース輸送と血糖値に対する効果は同じではない。インスリン抵抗性には多くの原因があり、その根本的なプロセスはまだ完全には解明されていない。インスリン抵抗性の危険因子には、肥満、座りがちなライフスタイル、糖尿病の家族歴、様々な健康状態、特定の医薬品などがある。インスリン抵抗性はメタボリックシンドロームの構成要素と考えられている。空腹時インスリン値やブドウ糖負荷試験など、インスリン抵抗性を測定する方法は複数あるが、臨床ではあまり用いられない。インスリン抵抗性は、減量、運動、食事の変更などのライフスタイルのアプローチによって改善または逆転させることができる。

原因

危険因子

インスリン抵抗性の危険因子には、過体重や肥満、座りがちなライフスタイルなどがある。また、多嚢胞性卵巣症候群など、インスリン抵抗性と関連する特定の医学的状態もある。

米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所は、インスリン抵抗性の素因となりうる特定のリスクには以下のようなものがあるとしている：

• 45歳以上である。
• アフリカ系アメリカ人、アラスカ先住民、アメリカン・インディアン、アジア系アメリカ人、ヒスパニック／ラテン系アメリカ人、ネイティブ・ハワイアン、または太平洋諸島系アメリカ人である。
• 高血圧やコレステロール値異常などの健康状態にある。
• 妊娠糖尿病の既往がある。
• 心臓病や脳卒中の既往歴がある。

さらに、医薬品やその他の健康状態によっては、リスクが高まることもある。

生活習慣要因

インスリン抵抗性には食事要因が関与していると考えられる。しかし、栄養学的研究の限界を考えると、原因となる食品を特定することは困難である。独自にインスリン抵抗性と関連している食品としては、糖分が多く血糖指数が高いもの、オメガ3や食物繊維が少ないもの、過食のリスクを高める過食性のものなどがある。脂肪や糖分の多い食事や飲料の過剰摂取は、メタボリックシンドローム流行の根本的な要因として提唱されている。

食事はまた、細胞膜のリン脂質の多価不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の比率を変える可能性がある。多価不飽和脂肪酸（PUFA）の割合は、インスリン抵抗性と逆相関している。PUFA濃度を高めることによって細胞膜の流動性を高めると、インスリン受容体の数が増加し、インスリンと受容体との親和性が高まり、インスリン抵抗性が低下するという仮説が立てられている。

ビタミンDの欠乏もインスリン抵抗性と関連している。

座りがちな生活習慣は、インスリン抵抗性発症の可能性を高める。疫学研究では、より高いレベルの身体活動（1日90分以上）は糖尿病のリスクを28％減少させる。

研究では一貫して、インスリン抵抗性と概日リズムには関連があり、インスリン感受性は朝が高く、夕方が低いことが示されている。概日リズム障害のように、概日リズムと食事スケジュールの不一致は、インスリン抵抗性を高める可能性がある。

医薬品

コルチコステロイド、プロテアーゼ阻害薬（HIV治療薬の一種）、非定型抗精神病薬など、いくつかの医薬品はインスリン抵抗性と関連している。

睡眠中に光を浴びること

睡眠中に光を浴びることは、インスリン抵抗性を引き起こし、心拍数を増加させることが示されている。

ホルモン

コルチゾール、成長ホルモン、ヒト胎盤性ラクトゲンなど、多くのホルモンがインスリン抵抗性を誘発する。

コルチゾールはインスリンに対抗し、肝糖新生の亢進、末梢でのグルコース利用の低下、インスリン抵抗性の亢進を引き起こす。これは、グルコーストランスポーター（特にGLUT4）の細胞膜へのトランスロケーションを減少させることによって行われる。

肥満手術後のヒトや十二指腸を外科的に切除したラットにおけるインスリン感受性の有意な改善に基づいて、小腸の初期部分の粘膜で何らかの物質が産生され、体細胞がインスリン抵抗性になるようにシグナルを送っていると提唱されている。産生される組織が除去されれば、シグナルは止まり、体細胞は正常なインスリン感受性に戻る。そのような物質はまだ見つかっておらず、そのような物質の存在は推測の域を出ていない。

レプチンは、ob遺伝子と脂肪細胞から産生されるホルモンである。その生理的役割は、満腹時に身体に警告を発して空腹感を調節することである。

疾患

多嚢胞性卵巣症候群や非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はインスリン抵抗性と関連している。また、C型肝炎は2型糖尿病やインスリン抵抗性を3～4倍発症しやすくする。

ミトコンドリア機能障害

異なる方法論による複数の研究から、ミトコンドリアの機能障害がインスリン抵抗性の病因において極めて重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。ミトコンドリアの機能障害は、活性酸素種の形成、遺伝的要因、加齢、ミトコンドリアの生合成の低下から生じる可能性がある。厳密な研究によって確認されれば、ミトコンドリア障害とインスリン感受性の低下との関連が、新たな治療アプローチへの道を開くかもしれない。

炎症

感染症などの急性または慢性の炎症は、インスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。腫瘍壊死因子α|TNF-αは、脂肪分解を促進し、インスリンシグナル伝達を阻害し、GLUT4の発現を低下させることにより、インスリン抵抗性を促進する可能性のあるサイトカインである。

遺伝学

いくつかの遺伝子座がインスリン抵抗性と関連していることが明らかにされている。これには、インスリン抵抗性に関連するNAT2、GCKR、IGFI遺伝子近傍の遺伝子座の変異が含まれる。さらなる研究により、これらの遺伝子近傍の遺伝子座がインスリン抵抗性と関連していることが示された。しかし、これらの遺伝子座はインスリン抵抗性の遺伝的要素の25〜44％を占めるに過ぎないと推定されている。

病態生理学

正常な代謝では、上昇した血中グルコースは、膵臓にあるランゲルハンス島のβ細胞にインスリンを血液中に放出するように指示する。インスリンは体内のインスリン感受性組織（主に骨格筋肉細胞、脂肪組織、肝臓）にグルコースを吸収させ、エネルギーを供給すると同時に血糖値を下げる。β細胞は血糖値が下がるとインスリンの分泌を減らし、血糖値を約5 mmol/L（90 mg/dL）に一定に保つ。インスリン抵抗性」では、正常レベルのインスリンでは血糖値をコントロールする効果はない。

インスリン抵抗性の状況下で身体がインスリンを産生すると、細胞はインスリンを効果的に吸収または使用することができず、血流に留まる。脂肪や筋肉細胞などのある種の細胞は、グルコースを吸収するためにインスリンを必要とし、これらの細胞が循環するインスリンに十分に反応できないと、血糖値が上昇する。肝臓は通常、インスリンの存在下でグルコースの分泌を減らすことにより、グルコースレベルの調節を助ける。しかし、インスリン抵抗性では、肝臓のグルコース産生におけるこの正常な減少が起こらない可能性があり、さらに血糖値上昇の一因となる。

脂肪組織におけるインスリン抵抗性は、循環脂質の取り込みを減少させ、貯蔵トリグリセリドの加水分解を増加させる。これは血漿中の遊離脂肪酸の上昇につながり、インスリン抵抗性をさらに悪化させる。インスリンは脂肪細胞へのエネルギー貯蔵のための主要なホルモンシグナルであり、脂肪細胞は肝および骨格筋抵抗性に直面してもその感受性を保持する傾向があるため、インスリン抵抗性は新たな脂肪組織の形成を刺激し、体重増加を加速させる。

インスリン抵抗性の状態では、膵臓のβ細胞がインスリンの産生を増加させる。これにより、高血糖を補うために高血中インスリン（高インスリン血症）が起こる。このインスリン抵抗性の代償期には、β細胞機能が亢進し、インスリンレベルは高くなり、血糖値は依然として維持される。代償性のインスリン分泌がうまくいかないと、空腹時（空腹時血糖障害）または食後（耐糖能障害）のグルコース濃度が上昇する。最終的には、抵抗性が増大し、代償性インスリン分泌がうまくいかなくなるにつれてグルコース濃度が高くなり、2型糖尿病が発症する。高血糖状態でβ細胞が十分なインスリンを分泌できないことが、インスリン抵抗性から2型糖尿病への移行を特徴づけている。

インスリン抵抗性被験者や2型糖尿病患者では、インスリン抵抗性は腸管由来のapoB-48産生率と強く関連している。インスリン抵抗性は、内臓脂肪、高血圧、高血糖、およびトリグリセリド、低密度低比重リポ蛋白（sdLDL）粒子、および高密度リポ蛋白（HDL）コレステロール値の上昇を伴う脂質異常症を有する人にしばしば認められる。内臓脂肪率に関しては、多くの証拠がインスリン抵抗性との2つの強い関連を示唆している。第一に、皮下脂肪組織とは異なり、内臓脂肪細胞は腫瘍壊死因子α（TNF-a）やインターロイキン-1、-6などの炎症性サイトカインを大量に産生する。多くの実験モデルにおいて、これらの炎症性サイトカインは、脂肪細胞や筋肉細胞における正常なインスリン作用を破壊し、内臓脂肪型患者にみられる全身インスリン抵抗性を引き起こす主要因となっている可能性がある。炎症性サイトカインの産生に関する注目の多くは、IKK-β/NF-κ-B経路に集中しているが、この経路は、インスリン抵抗性を引き起こす可能性のある炎症性マーカーやメディエーターの転写を促進するタンパク質ネットワークである。第二に、内臓脂肪は肝臓における脂肪の蓄積と関連しており、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）として知られる状態である。NAFLDの結果、遊離脂肪酸が血液中に過剰に放出され（脂肪分解の亢進による）、グリコーゲン貯蔵のグルコースへの肝分解（グリコーゲン分解）が亢進し、この両方が末梢のインスリン抵抗性を悪化させ、2型糖尿病の可能性を高める。

（過食のような）持続的な正のエネルギーバランス下で起こりがちな脂肪組織の過剰な膨張は、インスリン抵抗性とそれに伴う疾患状態を引き起こす一因となりうる脂質毒性と炎症作用を誘発すると、ビダル＝プイグによって仮定されている。

また、インスリン抵抗性はしばしば凝固亢進状態（線溶障害）や炎症性サイトカインレベルの上昇と関連している。

分子メカニズム

分子レベルでは、細胞はインスリン受容体を通してインスリンを感知し、そのシグナルはPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路として知られるシグナル伝達カスケードを通して伝播する。最近の研究では、この経路は、ある種の細胞では生理的条件下で双安定性スイッチとして働く可能性が示唆されており、インスリン応答は閾値現象である可能性が高い。インスリンに対する経路の感受性は、遊離脂肪酸の脂肪分解のような多くの因子によって鈍化し、インスリン抵抗性を引き起こすかもしれない。しかし、より広い観点から見ると、感受性の調整（感受性の低下を含む）は、変化する環境や代謝条件に適応するために生物がよく行うことである。例えば、妊娠は代謝条件の顕著な変化であり、その下では、母親は脳（母親の脳と胎児の脳）のためにグルコースをより多く確保するために、筋肉のインスリン感受性を低下させなければならない。これは、胎盤成長因子を分泌してインスリン受容体基質（IRS）とPI3Kの相互作用を阻害することにより、反応閾値を上げる（すなわち、感受性の発現を遅らせる）ことで達成できる。

インスリン抵抗性は、抗酸化防御機構として働く細胞ミトコンドリア内のスーパーオキシドジスムターゼによる過剰な栄養に対する反応であると提唱されている。この関連は、インスリン抵抗性の多様な原因の下に存在するようである。また、インスリン抵抗性は、細胞をミトコンドリアアンカプラー、電子輸送鎖阻害剤、またはミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ模倣薬にさらすことによって急速に回復するという知見に基づいている。

診断

空腹時インスリン値

空腹時血清インスリン値が29μIU/mLまたは174pmol/Lを超えると、インスリン抵抗性を示す。最後の食事から3時間後も同じ値である。

グルコース負荷試験

糖尿病の診断に用いられるブドウ糖負荷試験（GTT）では、絶食状態の患者が75グラムのブドウ糖を経口摂取する。その後、2時間にわたって血糖値が測定される。

解釈はWHOのガイドラインに基づく。2時間後の血糖値が7.8 mmol/L（140 mg/dL）未満を正常、7.8～11. 0 mmol/L（140～197 mg/dL）を耐糖能異常（IGT）、11.1 mmol/L（200 mg/dL）以上を糖尿病とみなす。

単純なインスリン抵抗性では、経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）は正常か軽度異常である。多くの場合、初期の測定でグルコース値が上昇するが、これは食後（食後）のインスリン分泌のピークが失われたことを反映している。検査を（さらに数時間）延長すると、低血糖症が明らかになることがある。"ディップ"は、生理的な食後インスリン反応の失敗後のインスリン産生のオーバーシュートの結果である。

高インスリン血性食欲低下クランプ

インスリン抵抗性を調査し定量化するためのゴールドスタンダードは「高インスリン血性優血クランプ」であり、低血糖を起こすことなくインスリンレベルの上昇を補うのに必要なグルコースの量を測定することから、そう呼ばれている。グルコースクランプ法の一種である。この検査が臨床で行われることはほとんどないが、医学検査ではさまざまな医薬品の効果を評価する場合などに用いられる。グルコース注入速度は一般に糖尿病の文献ではGINF値と呼ばれている。

処置には約2時間かかる。末梢静脈から、1分あたり10～120mU/m²のインスリンを注入する。インスリンの注入を補うために、血糖値を5～5.5 mmol/Lに維持するためにブドウ糖を20%注入する。ブドウ糖の注入速度は、5～10分ごとに血糖値をチェックして決定する。

検査の最後の30分間のグルコース注入速度によって、インスリン感受性が決定される。高濃度（7.5 mg/分以上）が必要な場合、患者はインスリン感受性である。非常に低いレベル（4.0 mg/分以下）は、インスリン作用に対して抵抗性であることを示す。4.0～7.5 mg/minの間の値は確定的ではなく、インスリン抵抗性の初期徴候である "耐糖能異常 "を示唆する。

この基本的な技術は、グルコーストレーサーを使用することで大幅に向上する可能性がある。グルコースは安定原子または放射性原子で標識することができる。一般的に使用されるトレーサーは、3-³Hグルコース（放射性）、6,6²H-グルコース（安定）、1-¹³Cグルコース（安定）である。高インスリン血症期を開始する前に、3時間のトレーサー注入により、グルコース産生の基礎速度を決定することができる。クランプ中は、血漿中のトレーサー濃度から、全身のインスリン刺激によるグルコース代謝、および体内でのグルコース産生（すなわち内因性グルコース産生）を計算することができる。

Modified insulin suppression test

Another measure of insulin resistance is the modified insulin suppression test developed by Gerald Reaven at Stanford University. The test correlates well with the euglycemic clamp, with less operator-dependent error. This test has been used to advance the large body of research relating to the metabolic syndrome.

Patients initially receive 25 μg of octreotide (Sandostatin) in 5 mL of normal saline over 3 to 5 minutes via intravenous infusion (IV) as an initial bolus, and then, are infused continuously with an intravenous infusion of somatostatin (0.27 μg/m²/min) to suppress endogenous insulin and glucose secretion. Next, insulin and 20% glucose are infused at rates of 32 and 267 mg/m²/min, respectively. Blood glucose is checked at zero, 30, 60, 90, and 120 minutes, and thereafter, every 10 minutes for the last half-hour of the test. These last four values are averaged to determine the steady-state plasma glucose level (SSPG). Subjects with an SSPG greater than 150 mg/dL are considered to be insulin-resistant.

Alternatives

Given the complicated nature of the "clamp" technique (and the potential dangers of hypoglycemia in some patients), alternatives have been sought to simplify the measurement of insulin resistance. The first was the Homeostatic Model Assessment (HOMA), and more recent methods include the Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) and SPINA-GR, a measure for insulin sensitivity. All of these calculated markers employ fasting insulin and glucose levels to calculate insulin resistance, and all correlate reasonably with the results of clamping studies.

Prevention and management

Maintaining a healthy body weight and being physically active can help reduce the risk of developing insulin resistance.

The primary treatment for insulin resistance is exercise and weight loss. Both metformin and thiazolidinediones improve insulin sensitivity. Metformin is approved for prediabetes and type 2 diabetes and has become one of the more commonly prescribed medications for insulin resistance.

The Diabetes Prevention Program (DPP) showed that exercise and diet were nearly twice as effective as metformin at reducing the risk of progressing to type 2 diabetes. However, the participants in the DPP trial regained about 40% of the weight that they had lost at the end of 2.8 years, resulting in a similar incidence of diabetes development in both the lifestyle intervention and the control arms of the trial. In epidemiological studies, higher levels of physical activity (more than 90 minutes per day) reduce the risk of diabetes by 28%.

Furthermore, physical training has also generally been seen to be an effective antagonist of insulin resistance in obese or overweight children and adolescents (under the age of 19). As per the 2016 systematic review and meta-analysis conducted by Marson et al., aerobic exercise is associated with fasting insulin reduction; however, resistance and combined exercise are not. The authors caution against demeaning the importance of resistance and combined exercise, as this type of training is generally less researched than aerobic training. Overall, physical training can be used in both adolescents and adults to prevent the progression of insulin resistance and future possible metabolic and cardiovascular disease.

Resistant starch from high-amylose corn, amylomaize, has been shown to reduce insulin resistance in healthy individuals, in individuals with insulin resistance, and in individuals with type 2 diabetes.

Some types of polyunsaturated fatty acids (omega-3) may moderate the progression of insulin resistance into type 2 diabetes, however, omega-3 fatty acids appear to have limited ability to reverse insulin resistance, and they cease to be efficacious once type 2 diabetes is established.

歴史

インスリン抵抗性が糖尿病2型の根本的な原因であるかもしれないという概念は、ウィルヘルム・ファルタ教授によって最初に提唱され、1931年にウィーンで発表された。

適応的説明

インスリン抵抗性も肥満も、それ自体は代謝異常ではなく、脂質毒性（血流や組織中の脂質の危険なレベル）から臓器を守るための、持続的なカロリー過剰に対する適応反応に過ぎないと主張する学者もいる： 「したがって、肥満は病態や疾患とみなされるべきではなく、むしろ持続的なカロリー過剰に対する正常な生理的反応とみなされるべきである。骨格筋や肝臓を含むインスリン標的組織における高レベルの脂質蓄積の結果として、脂質を多く含む細胞からのグルコースの排除は、脂質生成基質のさらなる蓄積に対する代償的防御であることが示唆されている。"

インスリン抵抗性が進化的適応であるという他の有力な考えには、倹約遺伝子仮説がある。この仮説は、もしインスリン抵抗性と2型糖尿病に遺伝的要素があるならば、これらの表現型は淘汰されるべきであるというものである。しかし、正常血糖集団においても糖尿病集団においても、平均インスリン抵抗性は増加している。

J.V.ニールは、もともと古代人の祖先が飢饉の多かった時代には、グルコースの貯蔵量を増やすメカニズムを持つ遺伝子が有利だったと仮定している。しかし、現代の環境ではそうではない。

ピマ・インディアンの研究では、インスリン感受性の高い人ほど体重が多く、逆にインスリン抵抗性のある人ほど平均体重が少ないという、ニールとは相反する結果が出ている。

現代の仮説では、インスリン代謝は社会生態学的適応であり、インスリンは身体の様々な構成要素へのエネルギー配分を区別する手段であり、インスリン感受性はエネルギーをどこに振り向けるかを操作する適応であるとされている。行動スイッチ仮説では、インスリン抵抗性が生殖戦略と行動方法を変える2つの方法をもたらすと仮定している。この2つの戦略は、"rからKへ "と "兵士から外交官へ "という造語である。r to K戦略では、インスリンを胎盤を介して胎児に迂回させる。これは胎児の体重増加を示しているが、母親は示しておらず、親の投資を増やす方法（K戦略）であることを示している。兵士から外交官へ」では、骨格筋のインスリンに対する感受性が低いため、インスリン受容体を必要としない脳にグルコースを迂回させることができる。これにより、様々な研究で認知発達の増加が示されている。

こちらも参照

• Pancreatic beta cell function/ja
• Chronic Somogyi rebound/ja
• Hyperinsulinemia/ja
• Resistin/ja
• Chronic stress/ja
• 全身性炎症
• 概日リズムの乱れ
• Advanced glycation end-products/ja
• Polycystic ovary syndrome/ja

さらに読む

• Reaven GM (2005). "The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment". Annual Review of Nutrition (review). 25: 391–406. doi:10.1146/annurev.nutr.24.012003.132155. PMID 16011472. S2CID 24849146.
• Rao G (March 2001). "Insulin resistance syndrome". American Family Physician (review). US. 63 (6): 1159–63, 1165–6. PMID 11277552.

外部リンク

• Insulin resistance/ja at Curlie
• "Insulin resistance". Diabetes. US: NIH. Archived from the original on 2015-05-13. Retrieved 2013-04-25.