Azupedia

Discovery and development of gliflozins/ja: Difference between revisions

Discovery and development of gliflozins/ja
← Older editNewer edit →
VisualWikitext
Created page with "=== T-1095 === thumb|T-1095の構造。 フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は炭酸メチルプロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。SGLT-1および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]..."
Created page with "=== ISIS 388626=== SGLT-2阻害の新規な方法の予備的知見によると、アンチセンスである。オリゴヌクレオチドである。ISIS 388626は、1週間に1回投与した場合、近位腎尿細管におけるmRNA発現を最大80％低下させることにより、げっ歯類およびイヌの血漿グルコースを改善した。SGLT-1には影響しなかった。ISIS 388626..."
Line 48: Line 48:
フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は[[methyl carbonate/ja|炭酸メチル]]プロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]]を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬は[[Glucose transporter/ja|グルコーストランスポーター1]]（GLUT-1）も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90％はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患[[glucose-galactose malabsorption/ja|グルコース-ガラクトース吸収不良]]を引き起こす可能性もある。
フロリジンは非選択的阻害剤で経口バイオアベイラビリティが低いため、フロリジン誘導体が合成され、T-1095と呼ばれるようになった。T-1095は[[methyl carbonate/ja|炭酸メチル]]プロドラッグであり、経口投与すると循環吸収され、肝臓で速やかに活性代謝物T-1095Aに変換される。[[SGLT-1/ja|SGLT-1]]および[[SGLT-2/ja|SGLT-2]]を阻害することにより、糖尿病動物の尿中グルコース排泄量を増加させた。T-1095は臨床開発が進まなかったが、これはおそらくSGLT-1を阻害するためであろうが、非選択的SGLT阻害薬は[[Glucose transporter/ja|グルコーストランスポーター1]]（GLUT-1）も阻害する可能性がある。濾過されたグルコースの90％はSGLT-2を介して再吸収されるため、研究は特にSGLT-2に焦点を当てている。SGLT-1の阻害は、激しい下痢を特徴とする遺伝性疾患[[glucose-galactose malabsorption/ja|グルコース-ガラクトース吸収不良]]を引き起こす可能性もある。


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== ISIS 388626===
=== ISIS 388626 ===
SGLT-2阻害の新規な方法の予備的知見によると、[[Sense (molecular biology)/ja|アンチセンス]]である。[[oligonucleotide/ja|オリゴヌクレオチド]]である。ISIS 388626は、1週間に1回投与した場合、近位腎尿細管における[[mRNA/ja|mRNA]]発現を最大80％低下させることにより、げっ歯類およびイヌの血漿グルコースを改善した。SGLT-1には影響しなかった。ISIS 388626の[[Animal testing on non-human primates/ja|非ヒト霊長類]]における長期使用に関する研究結果では、低血糖を伴うことなく[[Glycosuria/ja|糖尿]]の1000倍以上の増加が観察された。この糖尿の増加は、SGLT-2の発現の用量依存的な減少に起因すると考えられ、最高用量では75％以上の減少につながった。2011年、[[Ionis Pharmaceuticals|Ionis Pharmaceuticals社]]は12ヌクレオチドアンチセンス[[oligonucleotide/ja|オリゴヌクレオチド]]であるISIS-SGLT-2RXの[[Phases of clinical research/ja|臨床第1相試験]]を開始した。この研究の結果は2017年に発表され、この治療は「予期せぬ腎作用と関連していた」。著者らは、"ISIS 388626によるSGLT2のアンチセンスを介した遮断という概念をさらに検討する前に、さらなる検討を正当化するために、より多くの前臨床データが必要である"と結論づけた。
According to preliminary findings of a novel method of SGLT-2 inhibition, the [[Sense (molecular biology)|antisense]] [[oligonucleotide]] ISIS 388626 improved plasma glucose in rodents and dogs by reducing [[mRNA]] expression in the proximal renal tubules by up to 80% when given once a week. It did not affect SGLT-1. A study results on long-term use of ISIS 388626 in [[Animal testing on non-human primates|non-human primates]] observed more than 1000 fold increase in [[Glycosuria|glucosuria]] without any associated hypoglycemia. This increase in glucosuria can be attributed to a dose-dependent reduction in the expression of SGLT-2, where the highest dose led to more than 75% reduction. In 2011, [[Ionis Pharmaceuticals]] initiated a [[Phases of clinical research|clinical phase 1 study]] with ISIS-SGLT-2RX, a 12-nucleotide antisense [[oligonucleotide]]. Results from this study were published in 2017 and the treatment was "associated with unexpected renal effects". The authors concluded that "Before the concept of antisense-mediated blocking of SGLT2 with ISIS 388626 can be explored further, more preclinical data are needed to justify further investigations."
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
Retrieved from "https://wiki.tiffa.net/wiki/Discovery_and_development_of_gliflozins/ja"