Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja: Difference between revisions

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Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja
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ARBは今日の臨床現場で広く使用されている薬物であり、その主な[[Indication (medicine)/ja|適応症]]は軽度から中等度の[[hypertension/ja|高血圧症]]、[[chronic heart failure/ja|慢性心不全]]、二次的な[[stroke/ja|脳卒中]]予防、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]である。
ARBは今日の臨床現場で広く使用されている薬物であり、その主な[[Indication (medicine)/ja|適応症]]は軽度から中等度の[[hypertension/ja|高血圧症]]、[[chronic heart failure/ja|慢性心不全]]、二次的な[[stroke/ja|脳卒中]]予防、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]である。


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ARBの発見と開発は、現代の[[rational drug design/ja|合理的薬物設計]]の好例であり、[[physiological/ja|生理学的]]システムの知識を深めるために設計をどのように利用できるかを示すものである。
The discovery and development of ARBs is a demonstrative example of modern [[rational drug design]] and how design can be used to gain further knowledge of [[physiological]] systems, in this case, the characterization of the subtypes of Ang II receptors.
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==歴史==
==History==
{{Anchor|History}}
In 1898, the [[physiologist]] [[Robert Tigerstedt]] and his student, Per Bergman, experimented with rabbits by injecting them with kidney extracts. Their results suggested the kidneys produced a [[protein]], which they named [[renin]], that caused a rise in blood pressure. In the 1930s, Goldblatt conducted experiments where he constricted the renal blood flow in dogs; he found the [[ischaemic]] kidneys did in fact secrete a chemical that caused [[vasoconstriction]]. In 1939, renin was found not to cause the rise in blood pressure, but was an [[enzyme]] which catalyzed the formation of the substances that were responsible, namely, [[angiotensin I]] (Ang I) and Ang II.
1898年、[[physiologist/ja|生理学者]]である [[:en:Robert Tigerstedt|ロバート・タイガーシュテット]]とその弟子のペール・バーグマン（Per Bergman）は、ウサギに腎臓のエキスを注射する実験を行った。その結果、腎臓が[[renin/ja|レニン]]と名付けられた[[protein/ja|タンパク質]]を生成し、血圧上昇を引き起こすことが示唆された。1930年代、ゴールドブラットはイヌの腎血流を収縮させる実験を行い、[[ischaemic/ja|虚血]]腎臓が実際に[[vasoconstriction/ja|血管収縮]]を引き起こす化学物質を分泌していることを発見した。1939年、レニンは血圧上昇の原因ではなく、原因物質である[[angiotensin I/ja|アンジオテンシンI]]（Ang I）とAng IIの生成を触媒する[[enzyme/ja|酵素]]であることが判明した。
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1970年代、科学者たちはAngⅡが心臓や腎臓に害を及ぼすことを初めて観察し、[[Blood plasma/ja|血漿]]中のレニン活性が高い人は[[myocardial infarction/ja|心筋梗塞]]や脳卒中のリスクが高いことがわかった。
In the 1970s, scientists first observed Ang II to harm the heart and kidneys, and individuals with high levels of renin activity in [[Blood plasma|plasma]] were at increased risk of [[myocardial infarction]] and stroke.
1970年代後半に[[angiotensin converting enzyme inhibitors/ja|アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬]]が登場したことで、AngⅡが血圧や[[electrolyte/ja|電解質]]・体液バランスの調節に重要な役割を果たしていることが確認された。
With the introduction of [[angiotensin converting enzyme inhibitors|angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors]] in the late 1970s it was confirmed that Ang II plays an important role in regulating blood pressure and [[electrolyte]] and fluid balance.
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それ以前にも，有用なAng II受容体拮抗薬の開発が試みられており，当初はアンジオテンシン[[peptide/ja|ペプチド]]類似体に主眼が置かれていた。[[saralasin/ja|サララシン]]や他のAng II類似体は強力なAng II受容体遮断薬であったが，主な問題は経口[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]の欠如であった。
Before that attempts had been made to develop useful Ang II receptor antagonists and initially, the main focus was on angiotensin [[peptide]] analogues. [[Saralasin]] and other Ang II analogues were potent Ang II receptor blockers but the main problem was a lack of oral [[bioavailability]].
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1980年代初頭、一連のイミダゾール-5-[[acetic acid/ja|酢酸]]がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが注目された。[[Derivative (chemistry)/ja|誘導体]]がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが1980年代に注目された。[[S-8307/ja|S-8307]]と[[S-8308/ja|S-8308]]の2つの化合物は、後に非常に特異的で有望な非ペプチド性のAng II受容体拮抗薬であることがわかったが、[[molecular modeling/ja|分子モデリング]]を用いて、それらの構造はAng IIの[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]をより忠実に[[mimic/ja|模倣]]しなければならないことがわかった。構造的な改良が加えられ，経口活性で強力な[[Ligand (biochemistry)/ja#Selective and non-selective|選択的]]非ペプチド性AT<sub>1</sub>受容体拮抗薬[[losartan/ja|ロサルタン]]が開発された。1995年にロサルタンは米国で臨床使用が承認され、それ以来さらに6種類のARBが承認されている。これらの薬物はその優れた[[Adverse effect (medicine)/ja|副作用]]プロファイルで知られており、[[clinical trials/ja|臨床試験]]では[[placebos/ja|プラセボ]]と同様であることが示されている。
In the early 1980s it was noted that a series of imidazole-5-[[acetic acid]] [[Derivative (chemistry)|derivatives]] diminished blood pressure responses to Ang II in rats. Two compounds, [[S-8307]] and [[S-8308]], were later found to be highly specific and promising non-peptide Ang II receptor antagonists but using [[molecular modeling]] it was seen that their structures would have to [[mimic]] more closely the [[pharmacophore]] of Ang II. Structural modifications were made and the orally active, potent and [[Ligand (biochemistry)#Selective and non-selective|selective]] nonpeptide AT<sub>1</sub> receptor blocker [[losartan]] was developed. In 1995 losartan was approved for clinical use in the United States and since then six additional ARBs have been approved. These drugs are known for their excellent [[Adverse effect (medicine)|side-effects]] profiles, which [[clinical trials]] have shown to be similar to those of [[placebos]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==アンジオテンシンII受容体==
==The angiotensin II receptor==
アンジオテンシンIIの作用はアンジオテンシン受容体、[[Angiotensin II receptor type 1/ja|AT<sub>1</sub>]]と[[Angiotensin II receptor type 2/ja|AT<sub>2</sub>]]によって媒介される。これらの受容体は7つの[[transmembrane/ja|膜]][[helices/ja|貫通型]]である[[G protein-coupled receptors/ja|Gタンパク質共役型受容体]]ファミリーのメンバーである。[[extracellular/ja|細胞外]]ループと[[intracellular/ja|細胞内]]ループが入れ替わってつながっている。
The actions of Ang II are mediated by angiotensin receptors, [[Angiotensin II receptor type 1|AT<sub>1</sub>]] and [[Angiotensin II receptor type 2|AT<sub>2</sub>]]. These receptors are members of the [[G protein-coupled receptors]] family which are seven [[transmembrane]] [[helices]], connected by interchanging [[extracellular]] and [[intracellular]] loops.
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それぞれの[[G protein-coupled receptor/ja|Gタンパク質共役型受容体]]は特定の[[G-protein/ja|Gタンパク質]]に結合し、特別なエフェクターシステムの活性化につながる。例えばAT<sub>1</sub>受容体は主にG<sub>q/11</sub>グループの[[Gタンパク質]]を介して結合する。<br
Each [[G protein-coupled receptor]] couples to a specific [[G-protein]] which leads to activation of a special effector system. AT<sub>1</sub> receptors are for instance primarily coupled through the G<sub>q/11</sub> group of [[G-proteins]]. <br />
さらに2つのアンジオテンシン受容体、AT<sub>3</sub>とAT<sub>4</sub>が報告されているが、その役割はまだ不明である。
Two more angiotensin receptors have been described, AT<sub>3</sub> and AT<sub>4</sub>, but their role is still unknown.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===体内における分布===
===Distribution in the body===
AT<sub>1</sub>受容体は主に心臓、[[adrenal glands/ja|副腎]]、脳、肝臓、腎臓に存在する。その主な役割は、血圧の調節、体液と電解質のバランスの調節である。<br />
AT<sub>1</sub> receptors are mainly found in the heart, [[adrenal glands]], brain, liver and kidneys. Their main role is to regulate blood pressure as well as fluid and electrolyte balance. <br />
AT<sub>2</sub>受容体は、発育中の[[fetus/ja|胎児]]では高発現するが、出生後は急速に減少する。成人では、AT<sub>2</sub>受容体は低レベルでしか存在せず、主に心臓、副腎、子宮、卵巣、腎臓、脳に存在する。
AT<sub>2</sub> receptors are highly expressed in the developing [[fetus]] but they decline rapidly after birth. In the adult, AT<sub>2</sub> receptors are present only at low levels and are mostly found in the heart, adrenal glands, uterus, ovaries, kidneys and brain.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===機能===
===Functions===
例えば、[[vasoconstriction/ja|血管収縮]]、[[aldosterone/ja|アルドステロン]]放出、腎[[sodium reabsorption/ja|ナトリウム再吸収]]、[[vasopressin/ja|バソプレシン]]分泌などである。AT<sub>2</sub>受容体も血圧と[[renal/ja|腎]]機能の調節に関与するが、AT<sub>1</sub>受容体と比較して[[receptor antagonis/ja|拮抗薬]]作用を媒介する。
Most of the known actions of Ang II are mediated through the AT<sub>1</sub> receptors, for example [[vasoconstriction]], [[aldosterone]] release, renal [[sodium reabsorption]] and [[vasopressin]] secretion. The AT<sub>2</sub> receptor also takes part in regulation of blood pressure and [[renal]] function but mediates [[Receptor antagonist|antagonistic]] effects compared to the AT<sub>1</sub> receptor.
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===Binding pockets===
===Binding pockets===
[[File:Bindingsite.jpg|left|thumb|300px|Fig 1. Losartan receptor binding]]
[[File:Bindingsite.jpg|left|thumb|300px|図1. ロサルタンの受容体結合]]
Ang II binds to AT<sub>1</sub> receptors via various [[binding sites]]. The primary binding site is at the extracellular region of the AT<sub>1</sub> receptor where Ang II interacts with residues in the [[N-terminus]] of the AT<sub>1</sub> receptor and its first and third extracellular loops. The transmembrane helices also contribute to the binding via the [[C-terminal]] [[carboxyl]] group that interacts with [[Lysine|Lys]]<sup>199</sup> in the upper part of helix 5 of the receptor; see figure 1 for details.<br />
Ang IIは様々な[[binding sites/ja|結合部位]]を介してAT<sub>1</sub>受容体に結合する。主な結合部位はAT<sub>1</sub>受容体の細胞外領域で、Ang IIはAT<sub>1</sub>受容体の[[N-terminus/ja|N-末端]]およびその第1および第3細胞外ループの残基と相互作用する。膜貫通らせんも[[C-terminal/ja|C末端]]を介して結合に寄与する。[[carboxyl/ja|カルボキシル]]基は受容体の5番らせん上部の[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>と相互作用する。
The [[Salt bridge (protein and supramolecular)|ionic bridge]] formed between [[Lysine|Lys]]<sup>199</sup> and the carboxyl terminal group of the [[Phenylalanine|Phe]]<sup>8</sup> residue of Ang II is most likely stabilized by the [[Tryptophan|Trp]]<sup>253</sup> residue. In addition, [[Phenylalanine|Phe]]<sup>259</sup> and [[Aspartic acid|Asp]]<sup>263</sup> in transmembrane helix 6 and [[Lysine|Lys]]<sup>102</sup> and [[Serine|Ser]]<sup>105</sup> in the outer region of transmembrane helix 3 have also been implicated in Ang II binding. This region may possibly participate in the stabilization of the receptor's ratification and in the formation of the intramembrane binding pocket.
[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>とAng IIの[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>8</sup>残基のカルボキシル末端基との間に形成される[[Salt bridge (protein and supramolecular)/ja|イオン橋]]は、[[Tryptophan/ja|Trp]]<sup>253</sup>残基によって安定化されている可能性が高い。さらに、膜貫通らせん6の[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>259</sup>と[[Aspartic acid/ja|Asp]]<sup>263</sup>、膜貫通らせん3の外側領域の[[Lysine/ja|Lys]]<sup>102</sup>と[[Serine/ja|Ser]]<sup>105</sup>もAng IIの結合に関与している。この領域は、受容体の比重の安定化と膜内結合ポケットの形成に関与している可能性がある。
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==作用機序==
==Mechanism of action==
{{Anchor|Mechanism of action}}
[[File:Renin ang pathway 2.jpg|right|thumb|350px|Fig 2. Renin angiotensin pathway]]
[[File:Renin ang pathway 2.jpg|right|thumb|350px|図2. レニン・アンジオテンシン経路]]
Blood pressure and fluid and electrolyte [[homeostasis]] is regulated by the [[renin–angiotensin–aldosterone system]].
血圧や体液・電解質の[[homeostasis/ja|恒常性]]は、[[renin–angiotensin–aldosterone system/ja|レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系]]によって調節されている。
[[Renin]], an enzyme released from the kidneys, converts the inactive plasma protein [[angiotensinogen]] into angiotensin I (Ang I).  Then Ang I is converted to Ang II with [[angiotensin converting enzyme]] (ACE), see figure 2. Ang II in plasma then binds to AT-receptors.
腎臓から放出される酵素である[[renin/ja|レニン]]は、不活性な血漿タンパク質[[angiotensinogen/ja|アンジオテンシノーゲン]]をアンジオテンシンI（Ang I）に変換する。 次にAng Iは[[angiotensin converting enzyme/ja|アンジオテンシン変換酵素]]（ACE）でAng IIに変換される（図2参照）。その後、血漿中のAng IIはAT受容体に結合する。
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ARBは[[renin–angiotensin system/ja|レニン-アンジオテンシン経路]]の最後の部分を遮断し、[[ACE inhibitors/ja|ACE阻害薬]]よりも特異的に経路を遮断する。
ARBs are blocking the last part of the [[renin–angiotensin system|renin–angiotensin pathway]] and block the pathway more specifically than [[ACE inhibitors]].
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AT<sub>1</sub>受容体はAngⅡを媒介し、[[cardiac contractility/ja|心収縮力]]の亢進、[[sodium reabsorption/ja|ナトリウム再吸収]]、血管収縮を引き起こし、これらはすべて血圧上昇につながる。AT<sub>1</sub>受容体を遮断することで、ARBは血圧を下げる。
The AT<sub>1</sub> receptor mediates Ang II to cause increased [[cardiac contractility]], [[sodium reabsorption]] and vasoconstriction which all lead to increased blood pressure. By blocking AT<sub>1</sub> receptors, ARBs lead to lower blood pressure.
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AT<sub>1</sub>受容体の克服不可能な阻害は、AngⅡの[[concentration/ja|濃度]]がどんなに高くても、ARBの存在下でAngⅡの最大応答を回復できない場合に達成される。
An insurmountable inhibition of the AT<sub>1</sub> receptor is achieved when the maximum response of Ang II cannot be restored in the presence of the ARB, no matter how high the [[concentration]] of Ang II is.
アンジオテンシン受容体拮抗薬は、受容体から解離する速度によって、競合的に克服可能、競合的に克服不可能、または非競合的に受容体を阻害することができる。
The angiotensin receptor blockers can inhibit the receptor in a competitive surmountable, competitive insurmountable or noncompetitive fashion, depending upon the rate at which they dissociate from the receptor.
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==薬物の発見と開発==
==Drug discovery and development==
{{Anchor|Drug discovery and development}}
[[File:ARBdrugdevelopment.jpg|left|thumb|500px|Fig 3. Drug development of ARB]]
[[File:ARBdrugdevelopment.jpg|left|thumb|500px|図3. ARBの薬物開発]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===サララシンからロサルタン、エプロサルタンへの発展===
===Development from saralasin to losartan and eprosartan===
ARBの開発の簡単な概要は図3を参照されたい。
For a simple overview of the development of ARBs, see figure 3.
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最初の[[angiotensin II antagonist/ja|Ang II拮抗薬]]である[[saralasin/ja|サララシン]]と最初の[[ACE inhibitor/ja|ACE阻害薬]]である[[captopril/ja|カプトプリル]]が開発されたため，Ang II受容体拮抗薬が有効な[[antihypertensive/ja|降圧薬]]として有望である可能性が一般に認められた。
Because of [[saralasin]], the first [[angiotensin II antagonist|Ang II antagonist]], and the development of the first [[ACE inhibitor]] [[captopril]], it was generally acknowledged that Ang II receptor antagonists might be promising as effective [[antihypertensive]] agents.
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サララシンは1970年代初頭に開発され、Ang IIのオクタペプチドアナログである。[[Aspartic acid/ja|Asp]]<sup>1</sup>、[[Isoleucine/ja|Ile]]<sup>5</sup>、[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>8</sup>がそれぞれ[[Serine/ja|Ser]]<sup>1</sup>、[[Valine/ja|Val]]<sup>5</sup>、[[Alanine/ja|Ala]]<sup>8</sup>に置き換えられている。サララシンは経口[[bioavailable/ja|生物学的利用能]]がなく、作用時間が短く、[[partial agonist/ja|部分作動薬]]活性を示したため、薬物としては適さなかった。
Saralasin was developed in the early 1970s and is an octapeptide analogue of Ang II, where the [[amino acids]] [[Aspartic acid|Asp]]<sup>1</sup>, [[Isoleucine|Ile]]<sup>5</sup> and [[Phenylalanine|Phe]]<sup>8</sup> have been replaced with [[Serine|Ser]]<sup>1</sup>, [[Valine|Val]]<sup>5</sup> and [[Alanine|Ala]]<sup>8</sup>, respectively. Saralasin was not orally [[bioavailable]], had short duration of action and showed [[partial agonist]] activity and therefore it was not suitable as a drug.
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従って、目標は同様の阻害と結合特性を持つ、より小さな非ペプチド物質を開発することであった。この時すでに[[デュポン社]]のグループは、化学ライブラリーの既存の物質を用いて、Ang IIの非ペプチド模倣物質のスクリーニングを開始していた。
Thus the goal was to develop a smaller nonpeptide substance with similar inhibition and binding features. At this time, a group at [[DuPont]] had already started the screening of nonpeptide mimics of Ang II using existing substances from chemical libraries.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Takeda Pharmaceutical Company|武田薬品]]の研究者らは1982年に1-[[Benzimidazole/ja|ベンジルイミダゾール]]-5-酢酸誘導体のグループから弱い非ペプチド性のAng II拮抗薬S-8307とS-8308を発見した。S-8307とS-8308は、中程度の[[Potency (pharmacology)/ja|効力]]、短い作用時間、限られた経口バイオアベイラビリティを持つが、部分作動薬活性を持たない選択的かつ競合的なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。DuPont社のグループは、Ang IIと武田薬品のリード化合物が同じ受容体部位に結合していると仮定した。これら2つの物質は、AT<sub>1</sub>受容体遮断薬のさらなる最適化のためのリード化合物となった。
Research investigators at [[Takeda Pharmaceutical Company|Takeda]] discovered in 1982 the weak nonpeptide Ang II antagonists S-8307 and S-8308 from a group of 1-[[Benzimidazole|benzylimidazole]]-5-acetic acid derivatives. S-8307 and S-8308 have moderate [[Potency (pharmacology)|potency]], short duration of action and limited oral bioavailability, however they are selective and competitive AT<sub>1</sub> receptor antagonists without partial agonist activity. A group at DuPont postulated that both Ang II and the Takeda leads were bound at the same receptor site. These two substances served as lead compounds for further optimization of AT<sub>1</sub> receptor blockers.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
DuPontの科学者たちは、Ang IIの空間構造に関する[[nuclear magnetic resonance/ja|核磁気共鳴]]研究を用いて、武田薬品の構造体が、より大きなペプチドAng IIにより近くなるように特定の位置を拡大しなければならないことを発見した。
Using [[nuclear magnetic resonance]] studies on the spatial structure of Ang II, scientists at DuPont discovered that the Takeda structures had to be enlarged at a particular position to resemble more closely the much larger peptide Ang II.
コンピュータ・モデリングを使ってS-8308とS-8307をAng IIと比較したところ、Ang IIにはNH<sub>2</sub>末端付近に2つの[[acidic/ja|酸性]]残基があることがわかった。これらの基は武田薬品のリード化合物では模倣されなかったため、酸性[[functional groups/ja|官能基]]を化合物に付加する必要があるという仮説が立てられた<br />。
Computer modeling was used to compare S-8308 and S-8307 with Ang II and it was seen that Ang II contains two [[acidic]] residues near the NH<sub>2</sub> terminus. These groups were not mimicked by the Takeda leads and therefore it was hypothesized that acidic [[functional groups]] would have to be added to the compounds.<br />
4-カルボキシ誘導体であるEXP-6155はS-8308の10倍以上の結合活性を示し、この[[hypothesis/ja|仮説]]はさらに強固なものとなった。
The 4-carboxy-derivative EXP-6155 had a binding activity which was ten-fold greater than that of S-8308 which further strengthened this [[hypothesis]].
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4-カルボキシ基を2-カルボキシ-ベンズアミド基で置換することにより、化合物EXP-6803が合成された。この化合物は結合親和性を非常に高めていたが、[[intravenously/ja|静脈内]]投与でのみ活性を示した。
By replacing the 4-carboxy-group with a 2-carboxy-benzamido-moiety the compound EXP-6803 was synthesized. It had highly increased binding affinity but was only active when administered [[intravenously]].
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2-カルボキシ-ベンズアミド-基を2-カルボキシ-[[phenyl/ja|フェニル]]-基に置き換えると、[[lipophilic/ja|親油性]]の[[biphenyl/ja|ビフェニル]]-含有EXP-7711ができた。EXP-7711は良好な経口活性を示したが、AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はわずかに低かった。<br />
Replacing the 2-carboxy-benzamido-group with a 2-carboxy-[[phenyl]]-group created the [[lipophilic]] [[biphenyl]]-containing EXP-7711, which exhibited good oral activity but slightly less affinity for the AT<sub>1</sub> receptor. <br />
   
   
Then the [[chemical polarity|polar]] carboxyl group was replaced with a more lipophilic [[tetrazole]] group in order to increase oral bioavailability and duration of action further and the compound thus formed was named [[losartan]]. This development took place in 1986 and losartan became the first successful [[angiotensin II receptor antagonist|Ang II antagonist]] drug, approved as such in the United States in 1995 and was marketed by [[Merck & Co.|Merck]].
その後、[[chemical polarity/ja|極性]]カルボキシル基をより親油性の[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基に置換し、経口バイオアベイラビリティと作用時間をさらに向上させ、こうして形成された化合物は[[losartan/ja|ロサルタン]]と命名された。この開発は1986年に行われ、ロサルタンは初めて成功した[[angiotensin II receptor antagonist/ja|Ang II拮抗薬]]薬物となり、1995年にアメリカで承認され、[[Merck & Co.|Merck]]によって販売された。
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この開発は大規模なプログラムであり、武田薬品の構造から最終的な物質であるロサルタンに至るまでには、生物学的試験や化学的改良に50人年以上の時間を費やしたと推定されている。最近の研究では、欧州連合（EU）におけるロサルタンの投与により、3年半で25億ユーロの医療費削減が可能であると推定されている。
This development was an extensive program and it is estimated that the process from the Takeda structures to the final substance, losartan, took more than fifty person-years of work in biological testing and chemical modifications. This represents an excellent investment given that a recent study estimated that losartan administration in the European union may reduce health care provision costs by 2.5 billion euro over 3.5 years.
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S-8308とは異なるリードを用いて最適化された[[eprosartan/ja|エプロサルタン]]が1992年に[[SmithKline Beecham]]によって開発された。エプロサルタンはビフェニルメチル構造を持たないが、Ang IIのC末端を模倣するために、5-酢酸基が''a''-チエニルアクリル酸と4-カルボキシ基で置換された。エプロサルタンは、選択的、強力かつ競合的なAT<sub>1</sub>拮抗薬であり、AT<sub>1</sub>受容体への結合は迅速、可逆的、飽和的であり、親和性が高い。
Using a different lead, optimization from S-8308, [[eprosartan]] was developed by [[SmithKline Beecham]] in 1992. Eprosartan does not have a biphenyl-methyl structure but in order to mimic the C-terminal end of Ang II the 5-acetic acid group was replaced with an ''a''-thienylacrylic acid and a 4-carboxy-moiety. Eprosartan is a selective, potent and competitive AT<sub>1</sub> antagonist and its binding to AT<sub>1</sub> receptors is rapid, reversible, saturable and of high affinity.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===ロサルタンから他の薬物への発展===
===Development from losartan to other drugs===
ロサルタン、[[valsartan/ja|バルサルタン]]、[[candesartan/ja|カンデサルタン]]、[[irbesartan/ja|イルベサルタン]]、[[telmisartan/ja|テルミサルタン]]、[[olmesartan/ja|オルメサルタン]]はすべてビフェニル[[methyl/ja|メチル]]基を含む。
Losartan, [[valsartan]], [[candesartan]], [[irbesartan]], [[telmisartan]] and [[olmesartan]] all contain a biphenyl-[[methyl]] group.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ロサルタンはその一部が5-[[carboxylic acid/ja|カルボン酸]][[metabolite/ja|代謝物]] EXP 3174となる。EXP3174は、親[[chemical compounds/ja|化合物]]よりも強力なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬であり、他のいくつかのARBを開発し続けるモデルとなっている。
Losartan is partly metabolized to its 5-[[carboxylic acid]] [[metabolite]] EXP 3174, which is a more potent AT<sub>1</sub> receptor antagonist than its parent [[Chemical compounds|compound]]
and has been a model for the continuing development of several other ARBs.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンはいずれも1990年に開発された。
Valsartan, candesartan and irbesartan were all developed in 1990.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Novartis]]が最初に販売したバルサルタンは、非[[heterocyclic/ja|複素環式]]ARBである。ロサルタンのイミダゾールを[[acyl/ja|アシル]]化[[amino acid/ja|アミノ酸]]で置き換えたARBである。
Valsartan, first marketed by [[Novartis]], is a non[[heterocyclic]] ARB, where the imidazole of losartan has been replaced by an [[acyl]]ated [[amino acid]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
イルベサルタンは[[Sanofi]]によって開発された。バルサルタンやロサルタンよりも作用時間が長く、ロサルタンの[[hydroxymethyl/ja|ヒドロキシメチル]]基の代わりに[[carbonyl/ja|カルボニル]]基が[[hydrogen bond/ja|水素結合]]受容体として機能するイミダゾリノン環を持つ。イルベサルタンは非競合阻害薬である。
Irbesartan was developed by [[Sanofi]] Research and is longer acting than valsartan and losartan and it has an imidazolinone ring where a [[carbonyl]] group functions as a [[hydrogen bond]] acceptor instead of the [[hydroxymethyl]] group in losartan. Irbesartan is a non-competitive inhibitor.
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[[Candesartan cilexetil/ja|カンデサルタン シレキセチル]]（TCV 116）は、武田薬品で開発されたベンズイミダゾール系の[[ester/ja|エステル]][[carbonate/ja|炭酸塩]][[prodrug/ja|プロドラッグ]]である。[[In vivo/ja|生体内]]では、より強力な7-カルボン酸カンデサルタンに速やかに変換される。カンデサルタンとAT<sub>1</sub>受容体との相互作用では、ベンズイミダゾール環のカルボキシル基が重要な役割を果たす。カンデサルタンおよびそのプロドラッグは、EXP3174やロサルタンよりも強い血圧降下作用を有する。
[[Candesartan cilexetil]] (TCV 116) is a benzimidazole which was developed at Takeda and is an [[ester]] [[carbonate]] [[prodrug]]. [[In vivo]], it is rapidly converted to the much more potent corresponding 7-carboxylic acid, candesartan. In the interaction of candesartan with AT<sub>1</sub> receptor the carboxyl group of the benzimidazole ring plays an important role. Candesartan and its prodrug have stronger blood pressure lowering effects than EXP 3174 and losartan.
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テルミサルタンは1991年に[[Boehringer Ingelheim]]によって発見・開発され、ビフェニル酸性基としてカルボン酸を有する。ARBの中で最も消失[[half-life/ja|半減期]]が長く、約24時間である。
Telmisartan, which was discovered and developed in 1991 by [[Boehringer Ingelheim]], has carboxylic acid as the biphenyl acidic group. It has the longest elimination [[half-life]] of the ARBs or about 24 hours.
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[[Olmesartan medoxomil/ja|オルメサルタン メドキソミル]]は1995年に[[Daiichi Sankyo Co.|三共]]によって開発され、2002年に発売された最も新しいARBである。カンデサルタン シレキセチルと同様のエステル型プロドラッグである。生体内では、このプロドラッグは完全かつ速やかに[[hydrolyzed/ja|加水分解]]され、活性酸型のオルメサルタン（RNH-6270）となる。オルメサルタンは、カルボキシル基に加えて、イミダゾール環に結合したヒドロキシ[[isopropyl/ja|イソプロピル]]基を持つ。
[[Olmesartan medoxomil]] was developed by [[Daiichi Sankyo Co.|Sankyo]] in 1995 and is the newest ARB on the market, marketed in 2002. It is an ester prodrug like candesartan cilexetil. In vivo, the prodrug is completely and rapidly [[hydrolyzed]] to the active acid form, olmesartan (RNH-6270). It has a hydroxy[[isopropyl]] group connected to the imidazole ring in addition to the carboxyl group.
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===ファーマコフォアと構造活性相関===
===Pharmacophore and structure-activity relationship===
'''ファーマコフォア'''<br /> ARBには3つの官能基がある。
'''Pharmacophore'''<br />
ARBの[[bioactivity/ja|生理活性]]にとって最も重要な部分は3つの官能基であり、詳細は図1を参照されたい。
There are three functional groups that are the most important parts for the [[bioactivity]] of ARBs, see figure 1 for details.<br />
1つ目はイミダゾール環で、ヘリックス7（[[Asparagine/ja|Asn]]<sup>295</sup>）のアミノ酸に結合する。第二の基はビフェニルメチル基で、ヘリックス6と7の両方のアミノ酸に結合する（[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>301</sup>、[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>300</sup>、[[Tryptophan/ja|Trp]]<sup>253</sup>、[[Histidine/ja|His]]<sup>256</sup>）。3つ目は[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基で、ヘリックス4と5のアミノ酸（[[Arginine/ja|Arg]]<sup>167</sup>と[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>）と相互作用する。
The first one is the imidazole ring that binds to amino acids in helix 7 ([[Asparagine|Asn]]<sup>295</sup>). The second group is the biphenyl-methyl group that binds to amino acids in both helices 6 and 7 ([[Phenylalanine|Phe]]<sup>301</sup>, [[Phenylalanine|Phe]]<sup>300</sup>, [[Tryptophan|Trp]]<sup>253</sup> and [[Histidine|His]]<sup>256</sup>). The third one is the [[tetrazole]] group that interacts with amino acids in helices 4 and 5 ([[Arginine|Arg]]<sup>167</sup> and [[Lysine|Lys]]<sup>199</sup>). <br />
The tetrazole group has been successfully replaced by a carboxylic acid group as is the case with telmisartan.
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テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。
'''Structure-activity relationship (SAR)'''<br />
Most of the ARBs have the same [[pharmacophore]] so the difference in their [[biochemical]] and [[physiological]] effects is mostly due to different [[substituent]]s. Activity of a drug is dependent of its affinity for the [[Enzyme substrate|substrate]] site and the length of time it binds to the site.
Lipophilic substituents like the linear [[alkyl]] group at the 2-position on the imidazole ring together with the biphenyl-methyl group, associate with [[hydrophobic]] pockets of the receptor. An acidic group like tetrazole, CO<sub>2</sub>H or NHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub> at the 1-position of the biphenyl-methyl group will bind to a [[basic (chemistry)|basic]] position in the receptor and are required for potent [[Receptor antagonist|antagonistic]] activity. <br />
In valsartan, the imidazole ring of losartan has been replaced with an acylated amino acid.<br />
Several substituents have been tried at the 4- and 5- positions on the imidazole ring. The [[chloro]] and hydroxymethyl groups connected to these positions in losartan are probably not of much importance in receptor binding since the other ARBs do not possess these functional groups and have comparable or better binding affinities than losartan. Irbesartan has a carbonyl group at the 5-position, functioning as a hydrogen bond acceptor in place of the hydroxymethyl group of losartan, resulting in a longer binding to the receptor. <br />
The structure of eprosartan is the one that differs most from the other ARBs, the usual biphenyl-methyl group has been replaced by a carboxy [[benzyl]] group that mimics more closely the [[phenol]]ic moiety of [[tyrosine|Tyr]]<sup>4</sup> group of Ang II. This change results in a stronger binding to the receptor but the biochemical and physiological effects are not significantly improved. <br />
Telmisartan has a carboxylic acid at the 2-position of the biphenyl-methyl group and is more potent than the tetrazole analogue. <br />
It has been reported that [[imidazoles]] that have hydroxymethyl and carboxy groups at the 4- and 5 position, possessed potent antagonistic activity, caused by the [[hydrogen bonding]] and [[hydrophilicity]] of the hydroxymethyl group.<br />
It has also been reported that an hydroxy group in the 4-position on the imidazole ring, plays an important role in the binding affinity and compensates for the disadvantage of [[lipophilicity]] of the bulky alkyl group.<br />
These results show that a medium-sized hydroxy alkyl group, such as CHMeOH and CMe<sub>2</sub>OH, is favorable for the substituent of the 4-position on the imidazole ring. Furthermore, the [[ion]]izable group is favorable for the binding affinity.
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'''構造活性相関（SAR）'''<br />
Candesartan and olmesartan have the highest affinity for the AT<sub>1</sub> receptors, followed by irbesartan and eprosartan. Valsartan, telmisartan and EXP 3174 have similar affinities that are about ten-fold less than that of candesartan. Losartan has the least affinity. ARBs' affinity for the AT<sub>2</sub> receptor is generally much lower (or around 10,000 times less) than for the AT<sub>1</sub> subtype. Therefore, they allow unhindered stimulation of the AT<sub>2</sub> receptor.
ほとんどのARBは同じ[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]を持っているため、その[[biochemical/ja|生化学的]]効果や[[physiological/ja|生理学的]]効果の違いは、ほとんどが異なる[[substituent/ja|置換基]]によるものである。薬物の活性は、[[Enzyme substrate/ja|基質]]部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。
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イミダゾール環の2位にある直鎖状の[[alkyl/ja|アルキル]]基やビフェニルメチル基のような親油性の置換基は、受容体の[[hydrophobic/ja|疎水性]]ポケットと結合する。ビフェニルメチル基の1位のテトラゾール、CO<sub>2</sub>HまたはNHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>のような酸性基は、受容体の[[basic (chemistry)/ja|塩基]]位置に結合し、強力な[[Receptor antagonist/ja|拮抗薬]]活性に必要である。<br />
バルサルタンでは、ロサルタンのイミダゾール環がアシル化アミノ酸に置き換えられている<br />
<br />  イミダゾール環の4位と5位にはいくつかの置換基が試みられている。ロサルタンのこれらの位置に結合している[[chloro/ja|クロロ]]基とヒドロキシメチル基は、他のARBがこれらの官能基を持たず、ロサルタンと同等かそれ以上の結合親和性を持つことから、受容体結合においてあまり重要ではないと考えられる。イルベサルタンは5位にカルボニル基を持ち、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりに水素結合受容体として機能するため、受容体への結合が長くなる。<その結果、受容体への結合時間が長くなる。
エプロサルタンの構造は他のARBと最も異なっており、通常のビフェニルメチル基はカルボキシ[[benzyl/ja|ベンジル]]基に置き換えられており、Ang IIの[[tyrosine/ja|Tyr]]<sup>4</sup>基の[[phenol/ja|フェノール]]部分をより忠実に模倣している。この変更により、受容体への結合はより強くなるが、生化学的・生理学的効果は有意には改善されない。<br />
テルミサルタンはビフェニルメチル基の2位にカルボン酸を持ち、テトラゾールアナログよりも強力である。<br
また、4位と5位にヒドロキシメチル基とカルボキシ基を有する[[imidazoles/ja|イミダゾール]]は、ヒドロキシメチル基の[[hydrogen bonding/ja|水素結合]]と[[hydrophilicity/ja|親水性]]により強力な拮抗作用を有することが報告されている<br />
また、イミダゾール環上の4位のヒドロキシ基は、結合親和性に重要な役割を果たし、嵩高いアルキル基の[[lipophilicity/ja|親油性]]の欠点を補うことも報告されている<br />
これらの結果は、CHMeOHやCMe<sub>2</sub>OHのような中程度の大きさのヒドロキシアルキル基が、イミダゾール環上の4位の置換基として好ましいことを示している。さらに、[[ion/ja|イオン]]化可能な基は結合親和性に有利である。


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AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はカンデサルタンとオルメサルタンが最も高く、次いでイルベサルタンとエプロサルタンである。バルサルタン、テルミサルタン、EXP3174は、カンデサルタンより約10倍低い親和性である。ロサルタンは最も親和性が低い。ARBのAT<sub>2</sub>受容体に対する親和性は、一般にAT<sub>1</sub>サブタイプに対する親和性よりもはるかに低い（または約10,000倍低い）。従って、ARBはAT<sub>2</sub>レセプターを妨げることなく刺激することができる。
==Drug comparison and pharmacokinetics==
 
==薬物の比較と薬物動態==
{{Anchor|Drug comparison and pharmacokinetics}}
{| class="wikitable" border="1"
{| class="wikitable" border="1"
|+ Table 1: Comparison of ARB [[pharmacokinetics]]
|+ 表1：ARB[[pharmacokinetics/ja|薬物動態]]の比較
|-
|-
! Drug
! 薬剤
! Biological half-life [h]
! 生物学的半減期 [h]
! Protein binding [%]
! タンパク質結合率 [%]
! Bioavailability [%]
! 生物学的利用能 [%]
! Renal/hepatic [[Clearance (medicine)|clearance]] [%]
! 腎/肝[[Clearance (medicine)/ja|クリアランス]] [%]
! Food effect
! 食物の影響
! Daily dosage [mg]
! 容量/日 [mg]
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|-
| [[Losartan]]
| [[Losartan/ja]]
| 2
| 2
| 98.7
| 98.7
| 33
| 33
| 10/90
| 10/90
| Minimal
| ミネラル
| 50-100
| 50-100
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|-
| [[EXP 3174]]
| [[EXP 3174/ja]]
| 6-9
| 6-9
| 99.8
| 99.8
Line 212: Line 143:
| -
| -
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|-
| [[Candesartan]]
| [[Candesartan/ja]]
| 9
| 9
| >99
| >99
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| 4-32
| 4-32
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|-
| [[Valsartan]]
| [[Valsartan/ja]]
| 6
| 6
| 95
| 95
| 25
| 25
| 30/70
| 30/70
| 40-50% decreased by
| 40-50% 減少
| 80-320
| 80-320
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| [[Irbesartan]]
| [[Irbesartan/ja]]
| 11-15
| 11-15
| 90-95
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| 70
| 70
| 1/99
| 1/99
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| なし
| 150-300
| 150-300
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| [[Telmisartan]]
| [[Telmisartan/ja]]
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| 24
| >99
| >99
| 42-58
| 42-58
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| 1/99
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| 40-80
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| [[Eprosartan]]
| [[Eprosartan/ja]]
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| 30/70
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| 400-800
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| [[Olmesartan]]
| [[Olmesartan/ja]]
| 14-16
| 14-16
| >99
| >99
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| 29
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| 10-40
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| colspan="7" style="text-align: center;" |Sources:
| colspan="7" style="text-align: center;" |情報源:
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|}
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ARBは[[therapeutic index/ja|治療指数]]が大きいため、経口バイオアベイラビリティ（ほとんどが低い）は臨床的に重要ではないようである。
ARBs have a large [[therapeutic index]] and therefore their (mostly low) oral bioavailability does not appear to be of clinical significance.
表1に見られるように、これらの薬物は血漿蛋白結合性が高いため、1日1回の経口投与で十分な[[antihypertensive/ja|降圧]]効果が得られるはずである。
As can be seen in table 1, these drugs are highly plasma protein-bound and therefore oral administration once a day should provide sufficient [[antihypertensive]] effects.
経口摂取されたロサルタンの約14％は5-カルボン酸[[metabolite/ja|代謝物]]に代謝される。EXP3174に代謝される。前述したように、カンデサルタン シレキセチルとオルメサルタン メドキソミルは不活性エステルプロドラッグであり、[[gastrointestinal tract/ja|消化管]]からの[[Absorption (pharmacokinetics)/ja|吸収]]の間に[[esterases/ja|エステラーゼ]]によって完全に加水分解され活性型になる。これらの3つの代謝物は、それらの[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]よりも強力なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。他のARBには活性代謝物がない。
Around 14% of orally ingested losartan is metabolized to its 5-carboxylic acid [[metabolite]] EXP 3174. As mentioned before, candesartan cilexetil and olmesartan medoxomil are inactive ester prodrugs that are completely hydrolyzed to their active forms by [[esterases]] during [[Absorption (pharmacokinetics)|absorption]] from the [[gastrointestinal tract]]. These three metabolites are more potent AT<sub>1</sub> receptor antagonists than their [[prodrugs]]. The other ARBs do not have active metabolites.
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バルサルタンとオルメサルタンを除くすべてのARBは、ヒトの肝臓に存在する[[cytochrome P450/ja|チトクロームP450]]（CYP）酵素[[CYP2C9/ja|2C9]]によって何らかの形で代謝される。例えば、[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]はロサルタンをEXP 3174に代謝し、バルサルタンとカンデサルタンを不活性代謝物にゆっくりと代謝する。一方、テルミサルタンの一部は[[glucuronidation/ja|グルクロン酸抱合]]によって代謝され、オルメサルタンは未変化体の薬物として排泄される。
All of the ARBs, except for valsartan and olmesartan, are metabolized in some way by the [[cytochrome P450]] (CYP) enzyme [[CYP2C9|2C9]], that is found in the human liver. [[CYP2C9]] is for example responsible for the metabolizing of losartan to EXP 3174 and the slow metabolizing of valsartan and candesartan to their inactive metabolites. Telmisartan is, on the other hand, in part metabolized by [[glucuronidation]] and olmesartan is excreted as the unchanged drug.
テルミサルタンは[[blood–brain barrier/ja|血液脳関門]]を通過できる唯一のARBであるため、AngⅡの中枢性作用を阻害することができ、より優れた血圧コントロールに貢献する。
Telmisartan is the only ARB that can cross the [[blood–brain barrier]] and can therefore inhibit centrally mediated effects of Ang II, contributing to even better blood pressure control.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ARBはすべて同じ[[mechanism of action/ja|作用機序]]を持っており、その効力の違いはそれぞれの[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]プロファイルの違いに関係している。いくつかの臨床的な直接比較が行われており、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンはロサルタンよりも血圧を下げる効果がわずかに高いようである。この差は、受容体結合の持続時間や強さなど、受容体レベルでの活性の強さの違いに関係している可能性がある。
All of the ARBs have the same [[mechanism of action]] and differences in their potency can be related to their different [[pharmacokinetic]] profiles. A few clinical head-to-head comparisons have been made and candesartan, irbesartan and telmisartan appear to be slightly more effective than losartan in lowering blood pressure. This difference may be related to different strengths of activity at the receptor level, such as duration and strength of receptor binding.
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==開発中のARB==
==開発中のARB==

Latest revision as of 12:39, 28 March 2024

Other languages:

アンジオテンシン（AT1）受容体拮抗薬またはサルタンとも呼ばれるアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は、体内のホルモンであるアンジオテンシンII（Ang II）の作用を阻害することで作用する降圧薬の一群である。体内のアンジオテンシンII（Ang II）の作用を阻害することで作用し、血圧を低下させる。その構造はAng IIと類似しており、阻害薬としてAng II受容体に結合する〔Rhys HealthcareのT24〕などがある。

ARBは今日の臨床現場で広く使用されている薬物であり、その主な適応症は軽度から中等度の高血圧症、慢性心不全、二次的な脳卒中予防、糖尿病性腎症である。

ARBの発見と開発は、現代の合理的薬物設計の好例であり、生理学的システムの知識を深めるために設計をどのように利用できるかを示すものである。

歴史

1898年、生理学者である ロバート・タイガーシュテットとその弟子のペール・バーグマン（Per Bergman）は、ウサギに腎臓のエキスを注射する実験を行った。その結果、腎臓がレニンと名付けられたタンパク質を生成し、血圧上昇を引き起こすことが示唆された。1930年代、ゴールドブラットはイヌの腎血流を収縮させる実験を行い、虚血腎臓が実際に血管収縮を引き起こす化学物質を分泌していることを発見した。1939年、レニンは血圧上昇の原因ではなく、原因物質であるアンジオテンシンI（Ang I）とAng IIの生成を触媒する酵素であることが判明した。

1970年代、科学者たちはAngⅡが心臓や腎臓に害を及ぼすことを初めて観察し、血漿中のレニン活性が高い人は心筋梗塞や脳卒中のリスクが高いことがわかった。 1970年代後半にアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬が登場したことで、AngⅡが血圧や電解質・体液バランスの調節に重要な役割を果たしていることが確認された。

それ以前にも，有用なAng II受容体拮抗薬の開発が試みられており，当初はアンジオテンシンペプチド類似体に主眼が置かれていた。サララシンや他のAng II類似体は強力なAng II受容体遮断薬であったが，主な問題は経口バイオアベイラビリティの欠如であった。

1980年代初頭、一連のイミダゾール-5-酢酸がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが注目された。誘導体がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが1980年代に注目された。S-8307とS-8308の2つの化合物は、後に非常に特異的で有望な非ペプチド性のAng II受容体拮抗薬であることがわかったが、分子モデリングを用いて、それらの構造はAng IIのファーマコフォアをより忠実に模倣しなければならないことがわかった。構造的な改良が加えられ，経口活性で強力な選択的非ペプチド性AT1受容体拮抗薬ロサルタンが開発された。1995年にロサルタンは米国で臨床使用が承認され、それ以来さらに6種類のARBが承認されている。これらの薬物はその優れた副作用プロファイルで知られており、臨床試験ではプラセボと同様であることが示されている。

アンジオテンシンII受容体

アンジオテンシンIIの作用はアンジオテンシン受容体、AT1とAT2によって媒介される。これらの受容体は7つの膜貫通型であるGタンパク質共役型受容体ファミリーのメンバーである。細胞外ループと細胞内ループが入れ替わってつながっている。

それぞれのGタンパク質共役型受容体は特定のGタンパク質に結合し、特別なエフェクターシステムの活性化につながる。例えばAT1受容体は主にGq/11グループのGタンパク質を介して結合する。<br さらに2つのアンジオテンシン受容体、AT3とAT4が報告されているが、その役割はまだ不明である。

体内における分布

AT1受容体は主に心臓、副腎、脳、肝臓、腎臓に存在する。その主な役割は、血圧の調節、体液と電解質のバランスの調節である。
AT2受容体は、発育中の胎児では高発現するが、出生後は急速に減少する。成人では、AT2受容体は低レベルでしか存在せず、主に心臓、副腎、子宮、卵巣、腎臓、脳に存在する。

機能

例えば、血管収縮、アルドステロン放出、腎ナトリウム再吸収、バソプレシン分泌などである。AT2受容体も血圧と腎機能の調節に関与するが、AT1受容体と比較して拮抗薬作用を媒介する。

Binding pockets

図1. ロサルタンの受容体結合

Ang IIは様々な結合部位を介してAT1受容体に結合する。主な結合部位はAT1受容体の細胞外領域で、Ang IIはAT1受容体のN-末端およびその第1および第3細胞外ループの残基と相互作用する。膜貫通らせんもC末端を介して結合に寄与する。カルボキシル基は受容体の5番らせん上部のLys199と相互作用する。 Lys199とAng IIのPhe8残基のカルボキシル末端基との間に形成されるイオン橋は、Trp253残基によって安定化されている可能性が高い。さらに、膜貫通らせん6のPhe259とAsp263、膜貫通らせん3の外側領域のLys102とSer105もAng IIの結合に関与している。この領域は、受容体の比重の安定化と膜内結合ポケットの形成に関与している可能性がある。

作用機序

図2. レニン・アンジオテンシン経路

血圧や体液・電解質の恒常性は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系によって調節されている。 腎臓から放出される酵素であるレニンは、不活性な血漿タンパク質アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI（Ang I）に変換する。 次にAng Iはアンジオテンシン変換酵素（ACE）でAng IIに変換される（図2参照）。その後、血漿中のAng IIはAT受容体に結合する。

ARBはレニン-アンジオテンシン経路の最後の部分を遮断し、ACE阻害薬よりも特異的に経路を遮断する。

AT1受容体はAngⅡを媒介し、心収縮力の亢進、ナトリウム再吸収、血管収縮を引き起こし、これらはすべて血圧上昇につながる。AT1受容体を遮断することで、ARBは血圧を下げる。

AT1受容体の克服不可能な阻害は、AngⅡの濃度がどんなに高くても、ARBの存在下でAngⅡの最大応答を回復できない場合に達成される。 アンジオテンシン受容体拮抗薬は、受容体から解離する速度によって、競合的に克服可能、競合的に克服不可能、または非競合的に受容体を阻害することができる。

薬物の発見と開発

図3. ARBの薬物開発

サララシンからロサルタン、エプロサルタンへの発展

ARBの開発の簡単な概要は図3を参照されたい。

最初のAng II拮抗薬であるサララシンと最初のACE阻害薬であるカプトプリルが開発されたため，Ang II受容体拮抗薬が有効な降圧薬として有望である可能性が一般に認められた。

サララシンは1970年代初頭に開発され、Ang IIのオクタペプチドアナログである。Asp1、Ile5、Phe8がそれぞれSer1、Val5、Ala8に置き換えられている。サララシンは経口生物学的利用能がなく、作用時間が短く、部分作動薬活性を示したため、薬物としては適さなかった。

従って、目標は同様の阻害と結合特性を持つ、より小さな非ペプチド物質を開発することであった。この時すでにデュポン社のグループは、化学ライブラリーの既存の物質を用いて、Ang IIの非ペプチド模倣物質のスクリーニングを開始していた。

武田薬品の研究者らは1982年に1-ベンジルイミダゾール-5-酢酸誘導体のグループから弱い非ペプチド性のAng II拮抗薬S-8307とS-8308を発見した。S-8307とS-8308は、中程度の効力、短い作用時間、限られた経口バイオアベイラビリティを持つが、部分作動薬活性を持たない選択的かつ競合的なAT1受容体拮抗薬である。DuPont社のグループは、Ang IIと武田薬品のリード化合物が同じ受容体部位に結合していると仮定した。これら2つの物質は、AT1受容体遮断薬のさらなる最適化のためのリード化合物となった。

DuPontの科学者たちは、Ang IIの空間構造に関する核磁気共鳴研究を用いて、武田薬品の構造体が、より大きなペプチドAng IIにより近くなるように特定の位置を拡大しなければならないことを発見した。 コンピュータ・モデリングを使ってS-8308とS-8307をAng IIと比較したところ、Ang IIにはNH2末端付近に2つの酸性残基があることがわかった。これらの基は武田薬品のリード化合物では模倣されなかったため、酸性官能基を化合物に付加する必要があるという仮説が立てられた
。 4-カルボキシ誘導体であるEXP-6155はS-8308の10倍以上の結合活性を示し、この仮説はさらに強固なものとなった。

4-カルボキシ基を2-カルボキシ-ベンズアミド基で置換することにより、化合物EXP-6803が合成された。この化合物は結合親和性を非常に高めていたが、静脈内投与でのみ活性を示した。

2-カルボキシ-ベンズアミド-基を2-カルボキシ-フェニル-基に置き換えると、親油性のビフェニル-含有EXP-7711ができた。EXP-7711は良好な経口活性を示したが、AT1受容体に対する親和性はわずかに低かった。

その後、極性カルボキシル基をより親油性のテトラゾール基に置換し、経口バイオアベイラビリティと作用時間をさらに向上させ、こうして形成された化合物はロサルタンと命名された。この開発は1986年に行われ、ロサルタンは初めて成功したAng II拮抗薬薬物となり、1995年にアメリカで承認され、Merckによって販売された。

この開発は大規模なプログラムであり、武田薬品の構造から最終的な物質であるロサルタンに至るまでには、生物学的試験や化学的改良に50人年以上の時間を費やしたと推定されている。最近の研究では、欧州連合（EU）におけるロサルタンの投与により、3年半で25億ユーロの医療費削減が可能であると推定されている。

S-8308とは異なるリードを用いて最適化されたエプロサルタンが1992年にSmithKline Beechamによって開発された。エプロサルタンはビフェニルメチル構造を持たないが、Ang IIのC末端を模倣するために、5-酢酸基がa-チエニルアクリル酸と4-カルボキシ基で置換された。エプロサルタンは、選択的、強力かつ競合的なAT1拮抗薬であり、AT1受容体への結合は迅速、可逆的、飽和的であり、親和性が高い。

ロサルタンから他の薬物への発展

ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンはすべてビフェニルメチル基を含む。

ロサルタンはその一部が5-カルボン酸代謝物 EXP 3174となる。EXP3174は、親化合物よりも強力なAT1受容体拮抗薬であり、他のいくつかのARBを開発し続けるモデルとなっている。

バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンはいずれも1990年に開発された。

Novartisが最初に販売したバルサルタンは、非複素環式ARBである。ロサルタンのイミダゾールをアシル化アミノ酸で置き換えたARBである。

イルベサルタンはSanofiによって開発された。バルサルタンやロサルタンよりも作用時間が長く、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりにカルボニル基が水素結合受容体として機能するイミダゾリノン環を持つ。イルベサルタンは非競合阻害薬である。

カンデサルタン シレキセチル（TCV 116）は、武田薬品で開発されたベンズイミダゾール系のエステル炭酸塩プロドラッグである。生体内では、より強力な7-カルボン酸カンデサルタンに速やかに変換される。カンデサルタンとAT1受容体との相互作用では、ベンズイミダゾール環のカルボキシル基が重要な役割を果たす。カンデサルタンおよびそのプロドラッグは、EXP3174やロサルタンよりも強い血圧降下作用を有する。

テルミサルタンは1991年にBoehringer Ingelheimによって発見・開発され、ビフェニル酸性基としてカルボン酸を有する。ARBの中で最も消失半減期が長く、約24時間である。

オルメサルタン メドキソミルは1995年に三共によって開発され、2002年に発売された最も新しいARBである。カンデサルタン シレキセチルと同様のエステル型プロドラッグである。生体内では、このプロドラッグは完全かつ速やかに加水分解され、活性酸型のオルメサルタン（RNH-6270）となる。オルメサルタンは、カルボキシル基に加えて、イミダゾール環に結合したヒドロキシイソプロピル基を持つ。

ファーマコフォアと構造活性相関

ファーマコフォア
ARBには3つの官能基がある。 ARBの生理活性にとって最も重要な部分は3つの官能基であり、詳細は図1を参照されたい。 1つ目はイミダゾール環で、ヘリックス7（Asn295）のアミノ酸に結合する。第二の基はビフェニルメチル基で、ヘリックス6と7の両方のアミノ酸に結合する（Phe301、Phe300、Trp253、His256）。3つ目はテトラゾール基で、ヘリックス4と5のアミノ酸（Arg167とLys199）と相互作用する。

テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。

構造活性相関（SAR）
ほとんどのARBは同じファーマコフォアを持っているため、その生化学的効果や生理学的効果の違いは、ほとんどが異なる置換基によるものである。薬物の活性は、基質部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。 イミダゾール環の2位にある直鎖状のアルキル基やビフェニルメチル基のような親油性の置換基は、受容体の疎水性ポケットと結合する。ビフェニルメチル基の1位のテトラゾール、CO2HまたはNHSO2CF3のような酸性基は、受容体の塩基位置に結合し、強力な拮抗薬活性に必要である。
バルサルタンでは、ロサルタンのイミダゾール環がアシル化アミノ酸に置き換えられている

イミダゾール環の4位と5位にはいくつかの置換基が試みられている。ロサルタンのこれらの位置に結合しているクロロ基とヒドロキシメチル基は、他のARBがこれらの官能基を持たず、ロサルタンと同等かそれ以上の結合親和性を持つことから、受容体結合においてあまり重要ではないと考えられる。イルベサルタンは5位にカルボニル基を持ち、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりに水素結合受容体として機能するため、受容体への結合が長くなる。<その結果、受容体への結合時間が長くなる。 エプロサルタンの構造は他のARBと最も異なっており、通常のビフェニルメチル基はカルボキシベンジル基に置き換えられており、Ang IIのTyr4基のフェノール部分をより忠実に模倣している。この変更により、受容体への結合はより強くなるが、生化学的・生理学的効果は有意には改善されない。
テルミサルタンはビフェニルメチル基の2位にカルボン酸を持ち、テトラゾールアナログよりも強力である。<br また、4位と5位にヒドロキシメチル基とカルボキシ基を有するイミダゾールは、ヒドロキシメチル基の水素結合と親水性により強力な拮抗作用を有することが報告されている
また、イミダゾール環上の4位のヒドロキシ基は、結合親和性に重要な役割を果たし、嵩高いアルキル基の親油性の欠点を補うことも報告されている
これらの結果は、CHMeOHやCMe2OHのような中程度の大きさのヒドロキシアルキル基が、イミダゾール環上の4位の置換基として好ましいことを示している。さらに、イオン化可能な基は結合親和性に有利である。

AT1受容体に対する親和性はカンデサルタンとオルメサルタンが最も高く、次いでイルベサルタンとエプロサルタンである。バルサルタン、テルミサルタン、EXP3174は、カンデサルタンより約10倍低い親和性である。ロサルタンは最も親和性が低い。ARBのAT2受容体に対する親和性は、一般にAT1サブタイプに対する親和性よりもはるかに低い（または約10,000倍低い）。従って、ARBはAT2レセプターを妨げることなく刺激することができる。

薬物の比較と薬物動態

表1：ARB薬物動態の比較
薬剤 生物学的半減期 [h] タンパク質結合率 [%] 生物学的利用能 [%] 腎/肝クリアランス [%] 食物の影響 容量/日 [mg]
ロサルタン 2 98.7 33 10/90 ミネラル 50-100
EXP 3174/ja 6-9 99.8 - 50/50 - -
Candesartan/ja 9 >99 15 60/40 No 4-32
Valsartan/ja 6 95 25 30/70 40-50% 減少 80-320
Irbesartan/ja 11-15 90-95 70 1/99 なし 150-300
テルミサルタン 24 >99 42-58 1/99 なし 40-80
Eprosartan/ja 5 98 13 30/70 なし 400-800
Olmesartan/ja 14-16 >99 29 40/60 なし 10-40
情報源:

ARBは治療指数が大きいため、経口バイオアベイラビリティ（ほとんどが低い）は臨床的に重要ではないようである。 表1に見られるように、これらの薬物は血漿蛋白結合性が高いため、1日1回の経口投与で十分な降圧効果が得られるはずである。 経口摂取されたロサルタンの約14％は5-カルボン酸代謝物に代謝される。EXP3174に代謝される。前述したように、カンデサルタン シレキセチルとオルメサルタン メドキソミルは不活性エステルプロドラッグであり、消化管からの吸収の間にエステラーゼによって完全に加水分解され活性型になる。これらの3つの代謝物は、それらのプロドラッグよりも強力なAT1受容体拮抗薬である。他のARBには活性代謝物がない。

バルサルタンとオルメサルタンを除くすべてのARBは、ヒトの肝臓に存在するチトクロームP450（CYP）酵素2C9によって何らかの形で代謝される。例えば、CYP2C9はロサルタンをEXP 3174に代謝し、バルサルタンとカンデサルタンを不活性代謝物にゆっくりと代謝する。一方、テルミサルタンの一部はグルクロン酸抱合によって代謝され、オルメサルタンは未変化体の薬物として排泄される。 テルミサルタンは血液脳関門を通過できる唯一のARBであるため、AngⅡの中枢性作用を阻害することができ、より優れた血圧コントロールに貢献する。

ARBはすべて同じ作用機序を持っており、その効力の違いはそれぞれの薬物動態プロファイルの違いに関係している。いくつかの臨床的な直接比較が行われており、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンはロサルタンよりも血圧を下げる効果がわずかに高いようである。この差は、受容体結合の持続時間や強さなど、受容体レベルでの活性の強さの違いに関係している可能性がある。

開発中のARB

プラトサルタンの構造

いくつかの新しい非ペプチドARBが臨床試験中であるか，前臨床段階にある。これらの中には、エンブサルタン（BAY 10-6734またはBAY 10-6734）、KRH-594、フォンサルタン（HR 720）、およびプラトサルタン（KT3-671）がある。例えばプラトサルタンは、イミダゾール環にオキソ部分（C=O）が融合した7員環という新しい構造を持ち（図4）、AT1受容体に対する親和性はロサルタンの約7倍である。このオキソ基の目的は、他のARBのカルボン酸基と同様である。 テルミサルタンの脂質代謝や糖代謝に対するプラスの効果や、ロサルタンの尿酸値を下げる効果など、ARBの他の特性も研究されている。このような効果は、これらの薬物の新たな適応につながるかもしれないが、さらなる研究が必要である。

こちらも参照

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