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Angiotensin II receptor blocker/ja: Difference between revisions

Angiotensin II receptor blocker/ja
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Created page with "===線維症の退縮=== ロサルタンなどのARBは、筋肉、肝臓、心臓、腎臓の線維化を抑制または軽減することが示されている。"
 
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[[Image:Losartan structure.svg|thumb|最初のARBであるロサルタン|250px|right]]
[[Image:Losartan structure.svg|thumb|最初のARBであるロサルタン|250px|right]]


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'''アンジオテンシンII受容体拮抗薬'''（'''ARBs'''）は、正式には'''アンジオテンシンII受容体1型（AT<sub>1</sub>）拮抗薬'''であり、'''アンジオテンシン受容体遮断薬'''、または'''AT<sub>1</sub>受容体拮抗薬'''とも呼ばれる。[[angiotensin II receptor type 1/ja|アンジオテンシンII受容体1型]]（AT<sub>1</sub>）に結合して阻害し、それによって[[renin–angiotensin system/ja|レニン・アンジオテンシン系]]の[[Vasoconstriction/ja|動脈管収縮]]および[[sodium retention/ja|ナトリウム貯留]]作用を阻害する一群の医薬品である。
'''Angiotensin II receptor blockers''' ('''ARBs'''), formally '''angiotensin II receptor type 1 (AT<sub>1</sub>) antagonists''', also known as '''angiotensin receptor blockers''', '''angiotensin II receptor antagonists''', or '''AT<sub>1</sub> receptor antagonists''', are a group of pharmaceuticals that bind to and inhibit the [[angiotensin II receptor type 1]] (AT<sub>1</sub>) and thereby block the [[Vasoconstriction|arteriolar contraction]] and [[sodium retention]] effects of [[renin–angiotensin system]].
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主な用途は[[hypertension/ja|高血圧]]、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]（[[diabetes mellitus/ja|糖尿病]]による[[kidney damage/ja|腎障害]]）、[[congestive heart failure/ja|うっ血性心不全]]の治療である。[[ACE inhibitors/ja|ACE阻害薬]]に比べて[[Angiotensin II receptor type 1/ja|AT<sub>1</sub>受容体]]の活性化を''選択的''に[[receptor antagonist/ja|ブロック]]し、[[angiotensin/ja#Angiotensin II|アンジオテンシンII]]の[[Ligand (biochemistry)/ja|結合]]を阻害する。
Their main uses are in the treatment of [[hypertension]] (high blood pressure), [[diabetic nephropathy]] ([[kidney damage]] due to [[diabetes mellitus|diabetes]]) and [[congestive heart failure]]. They ''selectively'' [[receptor antagonist|block]] the activation of the [[Angiotensin II receptor type 1|AT<sub>1</sub> receptor]], preventing the [[Ligand (biochemistry)|binding]] of [[angiotensin#Angiotensin II|angiotensin II]] compared to [[ACE inhibitors]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ARBと同属のACE阻害薬はともに、[[left ventricular/ja|左心側]][[heart failure/ja|心不全]]の[[hypertension/ja|高血圧]]を発症している患者における第一選択薬の[[antihypertensive/ja|降圧薬]]として適応がある。しかし、ARBはACE阻害薬に比べて副作用が少ないようである。
ARBs and the similar-attributed ACE inhibitors are both indicated as the first-line [[antihypertensive]]s in patients developing [[hypertension]] along with [[left ventricular|left-sided]] [[heart failure]]. However, ARBs appear to produce less adverse effects compared to ACE inhibitors.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==医療用途==
==Medical uses==
{{Anchor|Medical uses}}
Angiotensin II receptor blockers are used primarily for the treatment of [[hypertension]] where the patient is intolerant of [[ACE inhibitor]] therapy primarily because of persistent and/or dry [[cough]].  They do not inhibit the breakdown of [[bradykinin]] or other [[kinin]]s, and are thus only rarely associated with the persistent dry cough and/or [[angioedema]] that limit ACE inhibitor therapy.  More recently, they have been used for the treatment of [[heart failure]] in patients intolerant of ACE inhibitor therapy, in particular [[candesartan]]. [[Irbesartan]] and [[losartan]] have trial data showing benefit in hypertensive patients with [[type 2 diabetes]], and may delay the progression of [[diabetic nephropathy]]. A 1998 double-blind study found "that [[lisinopril]] improved [[insulin sensitivity]] whereas losartan did not affect it." [[Candesartan]] is used experimentally in preventive treatment of [[migraine]]. Lisinopril has been found less often effective than candesartan at preventing migraine.
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、主に持続性[[cough/ja|咳嗽]]および/または乾燥性[[cough/ja|咳嗽]]のために[[ACE inhibitor/ja|ACE阻害薬]]治療に耐えられない[[hypertension/ja|高血圧症]]の治療に用いられる。 [[bradykinin/ja|ブラジキニン]]や他の[[kinin/ja|キニン]]の分解を阻害しないため、ACE阻害薬治療を制限するような持続性の空咳および/または[[angioedema/ja|血管浮腫]]を伴うことはまれである。 さらに最近では，ACE阻害薬，特に[[candesartan/ja|カンデサルタン]]療法に不耐容の患者における[[heart failure/ja|心不全]]の治療にも使用されている。[[Irbesartan/ja|イルベサルタン]]と[[losartan/ja|ロサルタン]]は[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]の高血圧患者において有益性を示す試験データがあり、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]の進行を遅らせる可能性がある。1998年の二重盲検試験では、[[lisinopril/ja|リシノプリル]]は[[insulin sensitivity/ja|インスリン感受性]]を改善したのに対し、ロサルタンは影響を及ぼさなかった。[[Candesartan/ja|カンデサルタン]]は[[migraine/ja|片頭痛]]の予防的治療に実験的に使用されている。リシノプリルの片頭痛予防効果はカンデサルタンよりも低いことが分かっている。
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には血圧をコントロールするためのさまざまな作用があり、最大投与量における効果は統計的に異なっている。 臨床で使用される場合，必要とされる反応の程度によって使用される薬剤が異なる。
The angiotensin II receptor blockers have differing potencies in relation to blood pressure control, with statistically differing effects at the maximal doses.  When used in clinical practice, the particular agent used may vary based on the degree of response required.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
これらの薬物の中には[[uricosuric/ja|尿毒症]]作用を持つものもある。
Some of these drugs have a [[uricosuric]] effect.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
アンジオテンシンIIは、[[AT1 receptor/ja|AT<sub>1</sub>受容体]]刺激を通じて、主要な[[stress hormone/ja|ストレスホルモン]]であり、（ARBは）降圧作用の誘発に加えて、これらの受容体を遮断するため、[[stress-related disorders/ja|ストレス関連障害]]の治療薬として考慮される可能性がある。
Angiotensin II, through [[AT1 receptor|AT<sub>1</sub> receptor]] stimulation, is a major [[stress hormone]] and, because (ARBs) block these receptors, in addition to their eliciting anti-hypertensive effects, may be considered for the treatment of [[stress-related disorders]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
2008年、降圧薬が[[Alzheimer's disease/ja|アルツハイマー病]]（AD）と顕著な負の関連を有することが報告された。 米国[[:en:United States Department of Veterans Affairs|退役軍人省]]のシステムで500万人の患者記録をレトロスペクティブに分析したところ、一般的に使用されている降圧医薬品の種類によってADの転帰が大きく異なることがわかった。 アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用している患者は、他の降圧薬を服用している患者よりもADを発症する可能性が35〜40％低かった。
In 2008, they were reported to have a remarkable negative association with [[Alzheimer's disease]] (AD).  A retrospective analysis of five million patient records with the US [[United States Department of Veterans Affairs|Department of Veterans Affairs]] system found different types of commonly used antihypertensive medications had very different AD outcomes.  Those patients taking angiotensin receptor blockers (ARBs) were 35 to 40% less likely to develop AD than those using other antihypertensives.
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1968人の脳卒中患者を対象としたレトロスペクティブ研究で、脳卒中発症前にARBを投与することは、脳卒中の重症度の軽減と転帰の改善をもたらすことが明らかになった。この知見は、ARBが脳保護作用を示すことを示唆する実験データと一致している。
A retrospective study of 1968 stroke patients revealed that prestroke treatment with ARB may be associated with both reduced stroke severity and better outcome. This finding agrees with experimental data that suggest that ARB's exert a cerebral protective effect.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==副作用==
==Adverse effects==
{{Anchor|Adverse effects}}
This class of drugs is usually well tolerated. Common [[adverse drug reaction]]s (ADRs) include: dizziness, headache, and/or [[hyperkalemia]]. Infrequent ADRs associated with therapy include: first dose [[orthostatic hypotension]], rash, diarrhea, [[dyspepsia]], abnormal liver function, muscle cramp, [[myalgia]], back pain, [[insomnia]], decreased [[hemoglobin]] levels, [[renal impairment]], [[pharyngitis]], and/or nasal congestion. A 2014 Cochrane systematic review based on randomized controlled trials reported that when comparing patients taking ACE inhibitors to patients taking ARBs, fewer ARB patients withdrew from the study due to adverse events compared to ACE inhibitor patients.
このクラスの薬物は通常、忍容性が高い。一般的な[[adverse drug reaction/ja|副作用]]（ADR）には、めまい、頭痛、および/または[[hyperkalemia/ja|高カリウム血症]]が含まれる。治療に関連するまれなADRには、初回投与時の[[orthostatic hypotension/ja|起立性低血圧]]、発疹、下痢、[[dyspepsia/ja|消化不良]]、肝機能異常、筋痙攣、[[myalgia/ja|筋肉痛]]、背部痛、[[insomnia/ja|不眠症]]、[[hemoglobin/ja|ヘモグロビン]]値低下、[[renal impairment/ja|腎障害]]、[[pharyngitis/ja|咽頭炎]]、および/または鼻づまりがある。ランダム化比較試験に基づく2014年のコクラン系統的レビューでは、ACE阻害薬を服用している患者とARBを服用している患者を比較した場合、ACE阻害薬を服用している患者に比べてARBを服用している患者では有害事象による試験中止が少なかったと報告されている。
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このクラスの薬剤を使用する主な根拠のひとつは、ACE阻害薬治療に伴う持続的な空咳および/または血管浮腫の回避であるが、それでもまれにこれらが起こることがある。さらに、ACE阻害薬治療で[[angioedema/ja|血管浮腫]]を経験した患者では、交差反応性のリスクもわずかに存在する。
While one of the main rationales for the use of this class is the avoidance of a persistent dry cough and/or angioedema associated with ACE inhibitor therapy, rarely they may still occur. In addition, there is also a small risk of cross-reactivity in patients having experienced [[angioedema]] with ACE inhibitor therapy.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===心筋梗塞===
===Myocardial infarction===
アンジオテンシンII受容体拮抗薬が[[myocardial infarction/ja|心筋梗塞]]（MIまたは心臓発作）のリスクをわずかに増加させるかどうかという問題は、現在調査中である。ARBが心筋梗塞のリスクを増加させることを示唆する研究もある。しかし、他の研究ではARBは心筋梗塞のリスクを増加させないとしている。現在までのところ，ARBが心筋梗塞のリスクを増加させる傾向があるかどうかについてのコンセンサスは得られておらず，さらなる研究が進行中である。
The issue of whether angiotensin II receptor antagonists slightly increase the risk of [[myocardial infarction]] (MI or heart attack) is currently being investigated. Some studies suggest ARBs can increase the risk of MI. However, other studies have found ARBs do not increase the risk of MI. To date, with no consensus on whether ARBs have a tendency to increase the risk of myocardial infarction, further investigations are underway.
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実際、AT<sub>1</sub>遮断の結果として、ARBは[[negative-feedback/ja|負のフィードバック]]ループの結合を解除することにより、アンジオテンシンII濃度をベースラインより数倍上昇させる。循環中のアンジオテンシンII濃度が上昇すると、AT<sub>2</sub>受容体への刺激が阻害されなくなり、その結果、AT<sub>2</sub>受容体の発現も上昇する。しかしながら、最近のデータでは、AT<sub>2</sub>受容体刺激は以前提唱されていたよりも有益ではなく、成長促進、[[fibrosis/ja|線維化]]、[[hypertrophy/ja|肥大]]を媒介し、[[atherogenesis/ja|プロアテローム形成]]や[[proinflammatory/ja|炎症促進]]作用を誘発することにより、特定の状況下では有害でさえある可能性が示唆されている。
Indeed, as a consequence of AT<sub>1</sub> blockade, ARBs increase angiotensin II levels several-fold above baseline by uncoupling a [[negative-feedback]] loop. Increased levels of circulating angiotensin II result in unopposed stimulation of the AT<sub>2</sub> receptors, which are, in addition, upregulated. However, recent data suggest AT<sub>2</sub> receptor stimulation may be less beneficial than previously proposed, and may even be harmful under certain circumstances through mediation of growth promotion, [[fibrosis]], and [[hypertrophy]], as well as eliciting [[atherogenesis|proatherogenic]] and [[proinflammatory]] effects.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===癌===
===Cancer===
2010年に発表された研究では、ランダム化比較試験のメタアナリシスにより、ARBは新規癌診断のリスクをわずかに増加させることが示唆された。データが限られているため、各薬物に関連するがんの正確なリスクについて結論を出すことはできない。これらの知見はさらなる調査を正当化するものである。 後に米国[[Food and Drug Administration/ja|食品医薬品局]]（FDA）が行った、ARBと他の治療法を比較した31のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、ARBを投与された患者において、がんの罹患（新規）、がん関連死、乳がん、肺がん、前立腺がんのリスクが上昇したという証拠は認められなかった。2013年、100万人以上の[[:en:veterans|退役軍人]]の経験に関する[[:en:United States Department of Veterans Affairs|米国退役軍人省]]の[[comparative effectiveness research/ja|比較有効性調査]]では、[[lung cancer/ja|肺がん]]または[[prostate cancer/ja|前立腺がん]]のリスク増加は認められなかった。研究者らは次のように結論づけた： "米国退役軍人のこの大規模な全国コホートにおいて、ARBの新規使用者が非使用者に比べて肺癌のリスクが増加するという懸念を支持するエビデンスは認められなかった。我々の所見は、ARBの予防効果と一致していた。"
A study published in 2010 determined that "...meta-analysis of randomised controlled trials suggests that ARBs are associated with a modestly increased risk of new cancer diagnosis. Given the limited data, it is not possible to draw conclusions about the exact risk of cancer associated with each particular drug. These findings warrant further investigation."  A later meta-analysis by the U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) of 31 randomized controlled trials comparing ARBs to other treatment found no evidence of an increased risk of incident (new) cancer, cancer-related death, breast cancer, lung cancer, or prostate cancer in patients receiving ARBs. In 2013, [[comparative effectiveness research]] from the [[United States Department of Veterans Affairs]] on the experience of more than a million [[veterans]] found no increased risks for either [[lung cancer]] or [[prostate cancer]]. The researchers concluded: "In this large nationwide cohort of United States Veterans, we found no evidence to support any concern of increased risk of lung cancer among new users of ARBs compared with nonusers. Our findings were consistent with a protective effect of ARBs."
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
2013年5月、食品医薬品局の上級規制官であるメディカルチームリーダー、トーマス・A・マーシニアックは、がんリスクの増加はないというFDAの公式結論に反して、入手可能なFDAのデータを患者ごとに検討した結果、ARB患者ではプラセボや他の薬物を服用している患者と比較して肺がんリスクが約24％増加するという結論に達したことを公に明らかにした。マーシニアックが行った批判の一つは、先のFDAのメタアナリシスでは肺[[carcinomas/ja|カルシノーマ]]を癌としてカウントしていないことであった。彼が調査した11の研究のうち10において、ARB群では対照群よりも肺癌症例が多かったとMarciniak氏は述べた。マーシニアクを含む薬物評価部門のチーフであるエリス・アンガーは、この苦情を "陽動"と呼び、インタビューで "われわれは国民に何か新しいことを言う理由はない"と述べたと引用されている。ウォール・ストリート・ジャーナル紙は、この論争に関する記事の中で、他の3人の医師にインタビューし、彼らの意見を聞いている。1人はARBが癌のリスクを増加させることは "間違いない"とし、1人は懸念しており、より多くのデータを見たいとし、3人目は関係がないか、検出が困難で低頻度の関係であると考えている。
In May 2013, a senior regulator at the Food & Drug Administration, Medical Team Leader Thomas A. Marciniak, revealed publicly that contrary to the FDA's official conclusion that there was no increased cancer risk, after a patient-by-patient examination of the available FDA data he had concluded that there was a lung-cancer risk increase of about 24% in ARB patients, compared with patients taking a placebo or other drugs. One of the criticisms Marciniak made was that the earlier FDA meta-analysis did not count lung [[carcinomas]] as cancers. In ten of the eleven studies he examined, Marciniak said that there were more lung cancer cases in the ARB group than the control group. Ellis Unger, chief of the drug-evaluation division that includes Marciniak, was quoted as calling the complaints a "diversion," and saying in an interview, "We have no reason to tell the public anything new." In an article about the dispute, the Wall Street Journal interviewed three other doctors to get their views; one had "no doubt" ARBs increased cancer risk, one was concerned and wanted to see more data, and the third thought there was either no relationship or a hard to detect, low-frequency relationship.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
148,334人の患者を含む2016年のメタアナリシスでは、ARBの使用に関連するがん発生率に有意差は認められなかった。
A 2016 meta-analysis including 148,334 patients found no significant differences in cancer incidence associated with ARB use.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===腎不全===
===Kidney failure===
ARBは、[[diabetes/ja|糖尿病]]や[[hypertension/ja|高血圧]]の既往があり、ARBを投与しない患者に対しては腎疾患の発症予防効果があるが、[[proteinuria/ja|蛋白尿]]や[[renal artery stenosis/ja|腎動脈狭窄]]、[[hypertensive nephrosclerosis/ja|高血圧性腎硬化症]]、[[heart failure/ja|心不全]]、[[polycystic kidney disease/ja|多発性嚢胞腎]]、[[chronic kidney disease/ja|慢性腎臓病]]、[[Fibrosis/ja#Heart|間質性線維症]]、[[focal segmental glomerulosclerosis/ja|巣状分節性糸球体硬化症]]、またはARBで治療されているが臨床的にまだ存在する[[hypertension/ja|高血圧症]]などの既往がある患者では、[[serum creatinine/ja|血清クレアチニン]]の上昇に伴う[[glomerular filtration rate/ja|糸球体濾過量]]の減少など、[[kidney function/ja|腎機能]]を悪化させる可能性がある、腎臓への血管の異常な狭窄を引き起こし、臓器への酸素と栄養の供給を遮断するような状態である。
Although ARBs have protective effects against developing kidney diseases for patients with [[diabetes]] and previous [[hypertension]] without administration of ARBs, ARBs may worsen [[kidney function]]s such as reducing [[glomerular filtration rate]] associated with a rise of [[serum creatinine]] in patients with pre-existing [[proteinuria]], [[renal artery stenosis]], [[hypertensive nephrosclerosis]], [[heart failure]], [[polycystic kidney disease]], [[chronic kidney disease]], [[Fibrosis#Heart|interstitial fibrosis]], [[focal segmental glomerulosclerosis]], or any conditions such as ARBs-treated but still clinically present [[hypertension]] that lead to abnormal narrowing of blood vessels to the kidney that interrupts oxygen and nutrient supply to the organ.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 歴史 ==
==History==
{{Anchor|History}}
{{further|Discovery and development of angiotensin receptor blockers}}
{{main/ja|Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 構造 ==
== Structure ==
{{Anchor|Structure}}
[[Losartan]], [[irbesartan]], [[olmesartan]], [[candesartan]], [[valsartan]], [[fimasartan]] include the [[tetrazole]] group (a ring with four nitrogen and one carbon). Losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, and [[telmisartan]] include one or two [[imidazole]] groups.
[[Losartan/ja|ロサルタン]]、[[irbesartan/ja|イルベサルタン]]、[[olmesartan/ja|オルメサルタン]]、[[candesartan/ja|カンデサルタン]]、[[valsartan/ja|バルサルタン]]、[[fimasartan/ja|フィマサルタン]]は[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基（4つの窒素と1つの炭素を持つ環）を含む。ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、[[telmisartan/ja|テルミサルタン]]は、1つまたは2つの[[imidazole/ja|イミダゾール]]基を含む。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==作用機序==
==Mechanism of action==
{{Anchor|Mechanism of action}}
These substances are AT<sub>1</sub>-receptor antagonists; that is, they block the activation of [[Angiotensin receptor|angiotensin II AT<sub>1</sub> receptors]]. AT<sub>1</sub> receptors are found in [[smooth muscle]] cells of vessels, cortical cells of the [[adrenal gland]], and [[adrenaline|adrenergic]] nerve synapses. Blockage of AT<sub>1</sub> receptors directly causes [[vasodilation]], reduces secretion of [[vasopressin]], and reduces production and secretion of [[aldosterone]], among other actions. The combined effect reduces blood pressure.
これらの物質はAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である；すなわち、[[Angiotensin receptor/ja|アンジオテンシンⅡAT<sub>1</sub>受容体]]の活性化を阻害する。AT<sub>1</sub>受容体は、血管の[[smooth muscle/ja|平滑筋]]細胞、[[adrenal gland/ja|副腎]]の皮質細胞、および[[adrenaline/ja|副腎皮質]]神経シナプスに存在する。AT<sub>1</sub>受容体の遮断は、他の作用の中でも、直接的に[[vasodilation/ja|血管拡張]]を引き起こし、[[vasopressin/ja|バソプレシン]]の分泌を減少させ、[[aldosterone/ja|アルドステロン]]の産生と分泌を減少させる。この複合作用により血圧が低下する。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
このクラスの各ARBの具体的な有効性は、3つの[[pharmacodynamic/ja|薬力学的]]（PD）と[[pharmacokinetic/ja|薬物動態学的]]（PK）パラメータの組み合わせに依存する。有効性には、有効なレベルでの3つの主要なPD/PK領域が必要である。3つの特性のパラメータを以下のような表にまとめ、重複を排除し、コンセンサス値を得る必要がある。
The specific efficacy of each ARB within this class depends upon a combination of three [[pharmacodynamic]] (PD) and [[pharmacokinetic]] (PK) parameters. Efficacy requires three key PD/PK areas at an effective level; the parameters of the three characteristics will need to be compiled into a table similar to one below, eliminating duplications and arriving at consensus values; the latter are at variance now.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===プレッサー阻害===
===Pressor inhibition===
[[trough level/ja|トラフレベル]]における[[pressor/ja|プレッサー]]抑制作用。これは、アンジオテンシンIIの血圧上昇（「プレッサー」）作用の遮断または阻害の程度に関係する。 しかし、プレッサー抑制は血圧降下（BP）効果の''それ自体''の指標ではない。 米国[[Food and Drug Administration/ja|食品医薬品局]]（FDA）の添付文書（PI）に記載されているARBの24時間目におけるこの作用の抑制率は以下の通りである：
[[Pressor]] inhibition at [[trough level]] {{emdash}} this relates to the degree of blockade or inhibition of the blood pressure-raising ("pressor") effect of angiotensin II.  However, pressor inhibition is not a measure of blood pressure-lowering (BP) efficacy ''per se''.  The rates as listed in the U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) Package Inserts (PIs) for inhibition of this effect at the 24th hour for the ARBs are as follows:
* [[Valsartan/ja|バルサルタン]]{{snd}}80&nbsp;mgで30％
* [[Valsartan]]{{snd}} 30% at 80&nbsp;mg
* [[Telmisartan/ja|テルミサルタン]]{{snd}}80&nbsp;mgで40%
* [[Telmisartan]]{{snd}} 40% at 80&nbsp;mg
* [[Losartan/ja|ロサルタン]]{{snd}} 100&nbsp;mgで25～40%。100&nbsp;mgで25-40%
* [[Losartan]]{{snd}} 25–40% at 100&nbsp;mg
* [[Irbesartan/ja|イルベサルタン]]{{snd}}150&nbsp;mgで40%; 300&nbsp;mgで60
* [[Irbesartan]]{{snd}} 40% at 150&nbsp;mg; 60% 300&nbsp;mg
* [[Azilsartan/ja|アジルサルタン]]{{snd}}32&nbsp;mgで60%
* [[Azilsartan]]{{snd}} 60% at 32&nbsp;mg
* [[Olmesartan/ja|オルメサルタン]]{{snd}}20&nbsp;mgで61%; 40&nbsp;mgで74%
* [[Olmesartan]]{{snd}} 61% at 20&nbsp;mg; 74% at 40&nbsp;mg
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===AT<sub>1</sub>親和性 vs AT<sub>2</sub>親和性===
===AT<sub>1</sub> affinity vs AT<sub>2</sub>===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
特定のARBの結合親和性におけるAT<sub>1</sub>とAT<sub>2</sub>の比を以下に示す。しかし、AT<sub>1</sub>親和性対AT<sub>2</sub>親和性は血圧反応の指標としては意味がない。
The ratios of AT<sub>1</sub> to AT<sub>2</sub> in binding affinities of the specific ARBs are shown as follows. However, AT<sub>1</sub> affinity vs AT<sub>2</sub> is not a meaningful indicator of blood pressure response.
* [[Losartan/ja|ロサルタン]]{{snd}} 1000倍
* [[Losartan]]{{snd}} 1000-fold
* [[Telmisartan/ja|テルミサルタン]]{{snd}} 3000倍
* [[Telmisartan]]{{snd}} 3000-fold
* [[Irbesartan/ja|イルベサルタン]]{{snd}} 8500倍
* [[Irbesartan]]{{snd}} 8500-fold
* [[Candesartan/ja|カンデサルタン]]{{snd}} 10000倍以上
* [[Candesartan]]{{snd}} greater than 10000-fold
* [[Olmesartan/ja|オルメサルタン]]{{snd}} 12500倍
* [[Olmesartan]]{{snd}} 12500-fold
* [[Valsartan/ja|バルサルタン]]{{snd}} 30000倍
* [[Valsartan]]{{snd}} 30000-fold
* [[Saprisartan/ja|サプリサルタン]] – ???
* [[Saprisartan]] – ???
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===構成要素===
===Component===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[telmisartan/ja|テルミサルタン]]と[[eprosartan/ja|エプロサルタン]]を除くほぼすべてのARBは[[biphenyltetrazole moiety/ja|ビフェニルテトラゾール部位]]を含む。
Nearly all ARBs contain [[biphenyltetrazole moiety]] except [[telmisartan]] and [[eprosartan]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===有効成分===
===Active agent===
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ロサルタンは[[heterocycle imidazole/ja|複素環イミダゾール]]を持つが、バルサルタンは非平面アシル化[[amino acid/ja|アミノ酸]]を持つ。
Losartan carries a [[heterocycle imidazole]] while valsartan carries a nonplanar acylated [[amino acid]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==薬物動態の比較==
==Pharmacokinetics comparison==
{{Anchor|Pharmacokinetics comparison}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+ Table 1: Comparison of ARB [[pharmacokinetics]]
|+ 表1: ARB[[pharmacokinetics/ja|薬物動態]]の比較
|-
|-
! Drug
! 薬剤
! Trade name
! 製品名
! [[Biological half-life]] [hrs]
! [[Biological half-life/ja|半減期]] [時間]
! [[Cmax_(pharmacology)|Peak plasma concentration [Tmax] ]]
! [[Cmax_(pharmacology)/ja|ピーク血漿中濃度[Tmax]]]
! [[Protein binding]] [%]
! [[Protein binding/ja|タンパク質結合率]] [%]
! [[Bioavailability]] [%]
! [[Bioavailability/ja|生物学的利用能]] [%]
! Renal/hepatic [[Clearance (medicine)|clearance]] [%]
! 腎／肝[[Clearance (medicine)/ja|クリアランス]] [%]
! Food effect
! 食べ物の影響
! Daily dosage [mg]
! 容量/日 [mg]
! [[Metabolism]]/[[Transport protein|transporter]]
! [[Metabolism/ja|代謝]]/[[Transport protein/ja|トランスポーター]]
|-
|-
| [[Losartan]]
| [[Losartan/ja|ロサルタン]]
| Cozaar
| Cozaar
| 2 h
| 2H
| 1 hr
| 1H
| 98.7%
| 98.7%
| 33%
| 33%
| 10/90%
| 10/90%
| Minimal
| ミネラル
| 50–100
| 50–100
| [[Sensitive substrates]]: [[CYP2C9]] and [[CYP3A4]]
| [[Sensitive substrates/ja|センシティブ基質]]: [[CYP2C9/ja|CYP2C9]]と[[CYP3A4/ja|CYP3A4]]
|-
|-
| [[Losartan#Pharmacokinetics|EXP 3174]] active metabolite of losartan
| [[Losartan/ja#Pharmacokinetics|EXP 3174]] ロサルタンの活性代謝物
| -
| -
| 6–9 hrs
| 6–9H
| 3–4 hrs after oral losartan administration
| ロサルタン経口投与3–4H後
| 99.8%
| 99.8%
| –
| –
Line 175: Line 122:
| –
| –
| –
| –
| AUC reduced by phenytoin and rifampin by 63% and 40% respectively; specific CYP450 isozymes are unknown
| AUCはフェニトインで63％、リファンピンで40％減少する；特定のCYP450アイソザイムは不明
|-
|-
| [[Candesartan]]
| [[Candesartan/ja|カンデサルタン]]
| Atacand
| Atacand
| 9
| 9
| 3–4 hrs
| 3–4H
| >99%
| >99%
| 15%
| 15%
Line 186: Line 133:
| No
| No
| 4–32
| 4–32
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| [[Moderate sensitive substrate/ja|中程度のセンシティブ基質]]: [[CYP2C9/ja|CYP2C9]]
| [[Moderate sensitive substrate]]: [[CYP2C9]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
|-
|-
| [[Valsartan]]
| [[Valsartan/ja|バルサルタン]]
| Diovan
| Diovan
| 6
| 6
| 2–4 hrs
| 2–4H
| 95%
| 95%
| 25%
| 25%
Line 203: Line 146:
| Yes
| Yes
| 80–320
| 80–320
| Substrates: [[Multidrug resistance-associated protein 2|MRP2]] and [[OATP1B1|OATP1B1/SLCO1B1]]
| 基質: [[Multidrug resistance-associated protein 2/ja|MRP2]]と[[OATP1B1/ja|OATP1B1/SLCO1B1]]
|-
|-
| [[Irbesartan]]
| [[Irbesartan/ja|イルベサルタン]]
| Avapro
| Avapro
| 11–15
| 11–15
| 1.5–2 hrs
| 1.5–2H
| 90–95%
| 90–95%
| 70%
| 70%
Line 214: Line 157:
| No
| No
| 150–300
| 150–300
| Minor substrates of [[CYP2C9]]
| [[CYP2C9/ja|CYP2C9]]のマイナー基質
|-
|-
| [[Telmisartan]]
| [[Telmisartan/ja|テルミサルタン]]
| Micardis
| Micardis
| 24
| 24
| 0.5–1 hr
| 0.5–1H
| >99%
| >99%
| 42–58%
| 42–58%
Line 225: Line 168:
| No
| No
| 40–80
| 40–80
| None known; >97% via biliary excretion
| 不明; >97% 胆汁排泄
|-
|-
| [[Eprosartan]]
| [[Eprosartan/ja|エプロサルタン]]
| Teveten
| Teveten
| 5
| 5
| 1–2 hrs
| 1–2H
| 98%
| 98%
| 13%
| 13%
Line 236: Line 179:
| No
| No
| 400–800
| 400–800
| None known; >90% via renal and biliary excretion
| 不明; >90% 腎と胆汁排泄
|-
|-
| [[Olmesartan]]
| [[Olmesartan/ja|オルメサルタン]]
| Benicar/Olmetec
| Benicar/Olmetec
| 14–16
| 14–16
| 1–2 hrs
| 1–2H
| >99%
| >99%
| 29%
| 29%
Line 247: Line 190:
| No
| No
| 10–40
| 10–40
| Substrates of [[OATP1B1|OATP1B1/SLCO1B1]]
| [[OATP1B1/ja|OATP1B1/SLCO1B1]]の基質
|-
|-
| [[Azilsartan]]
| [[Azilsartan/jaZ|アジルサルタン]]
| Edarbi
| Edarbi
| 11
| 11
| 1.5–3 hrs
| 1.5–3H
| >99%
| >99%
| 60%
| 60%
Line 258: Line 201:
| No
| No
| 40–80
| 40–80
| Minor substrates of CYP2C9
| CYP2C9のマイナー基質
|-
|-
| [[Fimasartan]]
| [[Fimasartan/ja|フィマサルタン]]
| Kanarb
| Kanarb
| 7–11
| 7–11
| 0.5–3 hrs after dosing.
| 服用後0.5–3H
| >97%
| >97%
| 30–40%
| 30–40%
Line 269: Line 212:
| –
| –
| 30–120
| 30–120
| None known; primarily biliary excretion
| 不明; 主に胆汁性排泄
|-
|-
! Drug
! 薬剤
! Trade name
! 製品名
! [[Biological half-life]] [hrs]
! [[Biological half-life/ja|半減期]] [時間]
! [[Cmax_(pharmacology)|Peak plasma concentration [Tmax] ]]
! [[Cmax_(pharmacology)/ja|ピーク血漿中濃度[Tmax]]]
! [[Protein binding]] [%]
! [[Protein binding/ja|タンパク質結合率]] [%]
! [[Bioavailability]] [%]
! [[Bioavailability/ja|生物学的利用能]] [%]
! Renal/hepatic [[Clearance (medicine)|clearance]] [%]
! 腎／肝[[Clearance (medicine)/ja|クリアランス]] [%]
! Food effect
! 食べ物の影響
! Daily dosage [mg]
! 容量/日 [mg]
! [[Metabolism]]/[[Transport protein|transporter]]
! [[Metabolism/ja|代謝]]/[[Transport protein/ja|トランスポーター]]
|}
|}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{further/ja|Discovery and development of angiotensin receptor blockers/ja}}
{{further|Discovery and development of angiotensin receptor blockers}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==研究==
==Research==
{{Anchor|Research}}
===Longevity===
===寿命===
Knockout of the Agtr1a gene that encodes AT<sub>1</sub> results in marked prolongation of the life-span of mice, by 26% compared to controls.  The likely mechanism is reduction of oxidative damage (especially to mitochondria) and overexpression of renal prosurvival genes. The ARBs seem to have the same effect.
AT<sub>1</sub>をコードするAgtr1a遺伝子をノックアウトすると、マウスの寿命は対照と比較して26％著しく延長する。 そのメカニズムとしては、酸化的損傷（特にミトコンドリア）の軽減と腎臓の生存促進遺伝子の過剰発現が考えられる。ARBにも同様の効果があるようだ。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===線維症の退縮===
===Fibrosis regression===
ロサルタンなどのARBは、筋肉、肝臓、心臓、腎臓の線維化を抑制または軽減することが示されている。
ARBs, such as losartan, have been shown to curb or reduce muscular, liver, cardiac, and kidney fibrosis.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===大動脈基部拡張の退縮===
===Dilated aortic root regression===
カンデサルタンとバルサルタンを用いた2003年の研究では、拡張した[[Ascending aorta/ja|大動脈起始部]]のサイズを退縮させる能力が示された。
A 2003 study using candesartan and valsartan demonstrated an ability to regress dilated [[Ascending aorta|aortic root]] size.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==不純物==
==Impurities==
{{Anchor|Impurities}}
{{Anchor|recalls}}
{{Anchor|recalls}}
{{See also|Ranitidine#impurities}}
{{See also/ja|Ranitidine/ja#impurities}}
===Nitrosamines===
===ニトロソアミン===
In 2018 and in 2019, the U.S [[Food and Drug Administration]] (FDA) found traces of NDMA and NDEA impurities in the angiotensin II receptor blocker (ARB) drug products [[valsartan]], [[losartan]], and [[irbesartan]]. The FDA stated "In June 2018, FDA was informed of the presence of an impurity, identified as [[N-Nitrosodimethylamine]] (NDMA), from one [[active ingredient|API]] producer. Since then, FDA has determined that other types of [[nitrosamine]] compounds, e.g., [[N-Nitrosodiethylamine]] (NDEA), are present at unacceptable levels in APIs from multiple API producers of valsartan and other drugs in the ARB class." In 2018, the FDA issued guidance to the industry on how to assess and control the impurities.
2018年と2019年、米国[[Food and Drug Administration/ja|食品医薬品局]]（FDA）は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）製剤[[valsartan/ja|バルサルタン]]、[[losartan/ja|ロサルタン]]、[[irbesartan/ja|イルベサルタン]]にNDMAとNDEAの不純物の痕跡を発見した。FDAは"2018年6月、FDAはある[[active ingredient/ja|API]]生産者から[[N-Nitrosodimethylamine/ja|N-ニトロソジメチルアミン]]（NDMA）と特定される不純物の存在を知らされた。それ以来、FDAは、他のタイプの[[nitrosamine/ja|ニトロソアミン]]化合物、例えば[[N-Nitrosodiethylamine/ja|N-ニトロソジエチルアミン]]（NDEA）が、バルサルタンおよびARBクラスの他の薬物の複数のAPI生産者のAPI中に許容できないレベルで存在すると判断した。" 2018年、FDAは業界に対し、不純物の評価と管理方法に関するガイダンスを発表した。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
2020年8月、[[:en:European Medicines Agency|欧州医薬品庁]]（EMA）は、ヒト用医薬品中のニトロソアミン不純物の存在を回避する方法について製造販売承認者にガイダンスを提供し、ニトロソアミンの存在の可能性についてすべての化学・生物学的ヒト用医薬品をレビューし、リスクのある製品をテストするよう求めた。
In August 2020, the [[European Medicines Agency]] (EMA) provided guidance to marketing authorization holders on how to avoid the presence of nitrosamine impurities in human medicines and asked them to review all chemical and biological human medicines for the possible presence of nitrosamines and to test the products at risk.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
2020年11月、EMAの[[:en:Committee for Medicinal Products for Human Use|医薬品委員会]]（CHMP）は、サルタン医薬品のニトロソアミン不純物の制限に関する勧告を、他のクラスの医薬品に対して出した勧告と整合させた。主な変更点はニトロソアミンの規制値に関するもので、これまでは有効成分に適用されていたが、最終製品（錠剤など）に適用されるようになった。この規制値は国際的に合意された基準（ICH M7(R1)）に基づくもので、サルタン製剤に含まれるニトロソアミンによる癌の過剰リスクが、生涯治療のために服用する人の場合、10万分の1以下であることを保証しなければならない。
In November 2020, the [[Committee for Medicinal Products for Human Use]] (CHMP) of the EMA aligned recommendations for limiting nitrosamine impurities in sartan medicines with recommendations it issued for other classes of medicines. The main change concerns the limits for nitrosamines, which previously applied to the active ingredients but now apply instead to the finished products (e.g. tablets). These limits, based on internationally agreed standards (ICH M7(R1)), should ensure that the excess risk of cancer from nitrosamines in any sartan medicines is below 1 in 100,000 for a person taking the medicine for lifelong treatment.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
これらのサルタン製剤は特定の環構造（テトラゾール）を有しており、その合成によりニトロソアミン不純物が生成される可能性がある。アジルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンなど、このような環を持たない他のサルタン製剤は、今回のレビューには含まれていないが、後続の他の医薬品のレビューでカバーされている。
These sartan medicines have a specific ring structure (tetrazole) whose synthesis could potentially lead to the formation of nitrosamine impurities. Other sartan medicines which do not have this ring, such as azilsartan, eprosartan and telmisartan, were not included in this review but are covered by the subsequent review of other medicines.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===アジド化合物===
===Azides===
{{multiple image | width1 = 200 | image1 = Losartan azide.svg | alt1 = ロサルタンアジドの骨格式 | width2 = 180 | image2 = AZBT.svg | alt2 = アジドメチル-ビフェニル-テトラゾールの骨格式 | footer = ロサルタンアジド（左）とAZBT（右）、サルタンから検出される2つのアジドプロセス不純物。ロサルタンアジドはロサルタンの製造時にのみ発生し、AZBTは同クラスの複数の薬物に含まれる。}}
{{multiple image | width1 = 200 | image1 = Losartan azide.svg | alt1 = Skeletal formula of losartan azide | width2 = 180 | image2 = AZBT.svg | alt2 = Skeletal formula of azidomethyl-biphenyl-tetrazole | footer = Losartan azide (left) and AZBT (right), two azido process impurities detected in sartans. Losartan azide occurs exclusively during manufacture of losartan, while AZBT can be found in several drugs in the class.}}
2021年4月、[[:en:European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare|欧州医薬品品質理事会]]（EDQM）は、テトラゾール含有サルタンに非ニトロソアミン系不純物（具体的には[[azide/ja|アジド化合物]]）が混入するリスクがあることを警告した。2021年9月、EDQMは調査によりロサルタンのみに存在する新規のアジド系不純物（ロサルタンアジドまたはロサルタンアジド不純物）が発見され、[[Ames test/ja|エームス試験]]で変異原性が認められたと発表した。
In April 2021, the [[European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare|European Directorate for the Quality of Medicines]] (EDQM) warned of the risk of contamination with non-nitrosamine impurities (specifically, [[azide|azido]] compounds) in tetrazole-containing sartans. In September 2021, the EDQM announced that investigations had revealed a novel azido contaminant which occurs only in losartan (losartan azide or losartan azido impurity) and which was found to be mutagenic on [[Ames test]]ing.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
その後、2021年と2022年にロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンにアジド系不純物の混入が数例検出され、[[:en:Australia|オーストラリア]]、[[:en:Brazil|ブラジル]]、欧州（スイスを含む）で調査から市場撤去、予防的回収に至る規制当局の対応が行われた。
Later in 2021 and 2022, several cases of contamination with azido impurities were detected in losartan, irbesartan, and valsartan, prompting regulatory responses ranging from investigation to market withdrawals and precautionary recalls in [[Australia]], [[Brazil]], and Europe (including Switzerland).
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Teva Pharmaceuticals]]は、これらの不純物の混入を防ぐためにロサルタンの製造工程を変更すると発表し、インドの原薬メーカーであるIOLケミカルズ・アンド・ファーマシューティカルズは、アジド汚染物質を含まないように設計されたロサルタンの新しい合成に関する特許を申請した。
[[Teva Pharmaceuticals]] announced that it would change its losartan manufacturing process to prevent future contamination with these impurities, and the Indian API manufacturer IOL Chemicals and Pharmaceuticals applied for a patent on a new synthesis of losartan designed to be free of azido contaminants.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{clear}}
{{clear}}
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 外部リンク ==
== External links ==
* {{MeshName|Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers}}
* {{MeshName|Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers}}
* {{cite web | title=Nitrosamine impurities in medications: Guidance | website=Health Canada | date=4 April 2022 | url=https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/information-health-product/drugs/nitrosamine-impurities/medications-guidance.html }}
* {{cite web | title=Nitrosamine impurities in medications: Guidance | website=Health Canada | date=4 April 2022 | url=https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/compliance-enforcement/information-health-product/drugs/nitrosamine-impurities/medications-guidance.html }}
</div>


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{{Angiotensin II receptor antagonists/ja}}
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{{Angiotensin receptor modulators/ja}}
{{Angiotensin receptor modulators}}
{{Portal bar | Medicine}}
{{Portal bar | Medicine}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{二次利用|date=4 March 2024}}
{{DEFAULTSORT:Angiotensin Ii Receptor Blocker}}
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[[Category:Angiotensin II receptor antagonists| ]]
[[Category:Angiotensin II receptor antagonists| ]]
</div>
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