Insulin analog/ja

インスリンアナログ（also called an insulin analogue）は、インスリンというホルモンを変化させたものであり、自然界に存在するものとは異なるが、糖尿病における血糖値のコントロールという点ではヒトのインスリンと同じ作用を発揮するために人体で利用可能である。基礎となるDNAの遺伝子工学を通じて、インスリンのアミノ酸配列を変化させ、そのADME（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変えることができる。 公式には、米国食品医薬品局（FDA）はこれらの薬物をインスリン受容体リガンド（インスリンそのものと同様に、インスリン受容体のリガンドであるため）と呼んでいるが、通常は単にインスリンアナログ、あるいは（緩やかではあるが一般的には）単にインスリンと呼ばれている（それ以上の指定はない）。

これらの改良は、2つのタイプのインスリンアナログを作成するために使用されてきた：注射部位から容易に吸収され、したがって、食事時に必要なインスリンのボーラスレベルを供給することを目的とした皮下注入された天然のインスリンよりも速く作用するもの（プランダイヤルインスリン）；および日中および特に夜間にインスリンの基礎レベルを供給することを目的とした8〜24時間の期間にわたってゆっくりと放出されるもの（基礎インスリン）。最初のインスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）は1996年にヒトの治療薬として承認され、Eli Lilly and Companyによって製造された。

速効型

リスプロ

詳細は「Insulin lispro/ja」を参照

Eli Lilly and Companyは、最初の速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロrDNA）ヒューマログを開発し、販売した。これは、組換えDNA技術によって、B鎖のC末端の最後尾のリジン残基とプロリン残基が逆になるように操作された。この修飾はインスリン受容体への結合は変えなかったが、インスリン二量体と六量体の形成を阻害した。これにより、食後の注射に、より多量の活性単量体インスリンを利用できるようになった。

アスパルト

詳細は「Insulin aspart/ja」を参照

Novo Nordiskは「アスパルト」を創製し、速効型インスリンアナログとしてノボログ/ノボラピッド（UK-CAN）として販売した。これは組換えDNA技術により、通常はプロリンであるアミノ酸B28をアスパラギン酸残基で置換したものである。この配列は酵母のゲノムに挿入され、酵母はインスリンアナログを発現し、それをバイオリアクターから採取した。このアナログはまた、より速く作用するインスリンを作るために、ヘキサマーの形成を防ぐ。 CSIIポンプやFlexpen、皮下注射用のノボペン送達デバイスでの使用が承認されている。

グルリジン

詳細は「Insulin glulisine/ja」を参照

グルリシンはSanofi-Aventisの速効型インスリンアナログで、通常のシリンジでインスリンポンプでの使用が承認されている。 通常のシリンジでの投与も選択可能である。アピドラの名称で販売されている。FDAの承認ラベルには、通常のヒトインスリンとの違いは速効性と作用時間の短さであると記載されている。

長時間作用型

デテミルインスリン

詳細は「Insulin detemir/ja」を参照

Novo Nordiskはインスリンデテミルを創製し、インスリンの基礎レベルを維持するための長時間持続型インスリンアナログとしてレベミルの商品名で販売している。インスリンの基礎レベルは最大20時間維持される可能性があるが、その時間は注射量の大きさに影響される。 このインスリンは血清アルブミンとの親和性が高く、作用時間が長くなる。

デグルデクインスリン

詳細は「Insulin degludec/ja」を参照

Novo Nordiskが開発した超長時間作用型インスリンアナログで、トレシーバという商品名で販売されている。1日1回投与で、作用時間は最大40時間である（インスリングラルギンやインスリングデテミルなどの他の長時間作用型インスリン製剤では18～26時間である）。

グラルギン・インスリン

詳細は「インスリングラルギン」を参照

サノフィ-アベンティスは、より長持ちするインスリンアナログとしてグラルギンを開発し、ランタスという商品名で販売している。これは3つのアミノ酸を修飾することによって作られた。B鎖のC末端に2つの正電荷を帯びたアルギニン分子が付加され、等電点を5.4から6.7にシフトさせ、グラルギンをわずかに酸性のpHで溶けやすく、生理的pHでは溶けにくくした。A鎖の21位の酸に弱いアスパラギンをグリシンに置き換えることは、アルギニン残基の脱アミノ化と二量体化を避けるために必要である。これら3つの構造変化と亜鉛の配合により、生合成ヒトインスリンと比較して作用時間が延長される。pH4.0の溶液を注射すると、物質のほとんどが沈殿し、生物学的に利用できなくなる。少量がすぐに使用可能で、残りは皮下組織に隔離される。グラルギンが使用されるにつれて、沈殿した少量の物質が血流中の溶液中に移動し、インスリンの基礎レベルは24時間まで維持される。皮下インスリングラルギンの作用発現は、NPHヒトインスリンよりやや遅い。製剤中に亜鉛を含まないため、透明な溶液である。バイオシミラーであるインスリングラルギン-yfgn（Semglee）は、米国では2021年7月に、欧州連合（EU）では2018年3月に医療用として承認された。

他のインスリンとの比較

NPH

詳細は「NPH insulin/ja」を参照

NPHインスリン（Neutral Protamine Hagedorn）は、皮下注射後の吸収が遅延する中間作用型インスリンであり、1型および2型糖尿病の基礎インスリンサポートに使用される。NPHインスリンは懸濁液であり、注射前に再構成のために振盪する必要がある。1980年代にブタ/ウシインスリンのNPH製剤を用いて中間作用型インスリンに切り替えたところ、多くの人が問題を報告した。その後、より予測可能な吸収プロファイルと臨床効果を達成するために、基礎インスリンアナログが開発され、臨床に導入された。

動物インスリン

ポルシンインスリン6量体のリボン図。豚のインスリンはヒトのインスリンとアミノ酸が1つだけ異なる。

異なる哺乳類の動物インスリンのアミノ酸配列は、ヒトインスリン（インスリンヒトINN）に似ているかもしれないが、脊椎動物の種の中でかなりの生存率がある。豚インスリンは、ヒトの品種から単一のアミノ酸の変化のみを有し、牛インスリンは、3つのアミノ酸によって異なる。どちらもほぼ同じ強さでヒトの受容体に作用する。ウシインスリンとブタインスリンは、生合成ヒトインスリン（インスリンヒトrDNA）が利用できなかった時代に、臨床的に使用された最初のインスリン類似体（動物の膵臓からの抽出によって生産された天然由来）と考えられる。天然に存在するインスリンの構造的関係（動物における系統的関係）や構造的修飾に関する広範なレビューがある。生合成ヒトインスリンの登場以前、日本ではサメ由来のインスリンが広く使用されていた。 魚類由来のインスリンもヒトに有効である可能性がある。 非ヒトインスリンは、精製の程度に関連して、一部の患者にアレルギー反応を引き起こしている。非中和抗体の形成は、組換えヒトインスリン（インスリンヒトrDNA）ではほとんど観察されないが、アレルギーは一部の患者に起こる可能性がある。 これはインスリン製剤に使用されている防腐剤によって増強されるか、または防腐剤に対する反応として起こる可能性がある。 生合成インスリン（インスリン・ヒトrDNA）は動物性インスリンにほとんど取って代わっている。

修正

生合成ヒト組換え類似体が利用可能になる前は、ブタインスリンは化学的にヒトインスリンに変換された。アナログのADME特性を変えるために、N末端および/またはC末端のアミノ酸側鎖の化学修飾が行われた。例えば、Novo Nordiskはブタインスリンを酵素的に半合成「ヒト」インスリンに変換し、ヒトとは異なる1つのアミノ酸を除去し、ヒトアミノ酸を化学的に付加した。

通常の未修正インスリンは生理的pHで可溶性である。類似体は、ほとんどが沈殿するが、ゆっくりと血流に溶解し、最終的に腎臓によって排泄される溶解度平衡に存在するように、シフトした等電点を有するように作成されている。 これらのインスリンアナログは、インスリンの基礎レベルを置き換えるために使用され、最大24時間の期間にわたって有効であるかもしれない。 しかし、インスリンデテミルのようないくつかのインスリンアナログは、初期のインスリン製剤のように脂肪に結合するのではなく、アルブミンに結合する。

修正されていないヒトやブタのインスリンは、血液中で亜鉛と複合体を形成し、六量体を形成する傾向がある。六量体の形のインスリンは受容体に結合しないので、生物学的に有用であるためには、六量体はゆっくりと平衡化して単量体に戻らなければならない。 皮下投与された六量体インスリンは、食後などインスリンが大量に必要なときに、体内で容易に利用できない（静脈内投与されたインスリンは細胞受容体に迅速に分布するため、この問題は回避されるが、これはむしろ皮下投与されたインスリンの機能である）。 基礎インスリンの徐放には亜鉛配合インスリンが使用される。基礎インスリンのサポートは、1日のインスリン必要量の約50％を占める1日中必要であり、食事時に必要なインスリン量が残りの50％を補う。非六量体インスリン（単量体インスリン）は、より速く作用し、通常の非修飾インスリンの食前注射に取って代わるために開発された。このような単量体インスリンについては、系統発生学的に動物での例がある。

発がん性

インスリンはIGF経路とのクロストークに関与し、異常な細胞増殖や腫瘍形成を引き起こす可能性があるため、すべてのインスリンアナログは発がん性について試験されなければならない。 インスリンへの修飾は、望ましい薬理学的特性に加えて、意図せずにIGFシグナルを増強する危険性を常に伴う。グラルギンの分裂促進活性と発癌性の可能性が懸念されている。これらの問題に対処するために、いくつかの疫学研究が行われてきた。最近、グラルギンを用いた6年半のOrigin研究の結果が発表された。

安全性、有効性、比較有効性に関する研究

詳細は「Comparative effectiveness research/ja」を参照

国際的なコクラン共同計画による多数のランダム化比較試験の2007年に完了し、2020年に更新されたメタアナリシスによると、血糖および糖化ヘモグロビンA1c(HbA1c)に対する効果は同等であった、 グラルギンおよびデテミルによる治療では、NPHインスリンと比較して低血糖の症例が少なかった。 デトリミルによる治療は、重篤な低血糖の頻度も減少させた。 このレビューでは、グルコースやHbA1cの目標値が低いなどの限界があり、これらの知見の日常臨床への適用が制限される可能性があることを指摘している。

2007年、ドイツのIQWiG（Institute for Quality and Cost Effectiveness in the Health Care Sector）の報告では、成人1型糖尿病患者の治療において、速効型インスリンアナログ製剤が合成ヒト型インスリン製剤より優れているという "エビデンスは今のところない"と結論づけた。 IQWiGがレビューした研究の多くは、統計学的に信頼できると考えるには規模が小さすぎ、おそらく最も重要なことは、広範なレビューに含まれた研究のどれもが、臨床研究を実施するための最も標準的な方法論である盲検化されていなかったことである。 しかし、IQWiGの付託事項では、二重盲検試験で検証できない問題、例えば根本的に異なる治療法の比較などは明確に無視されている。 IQWiGはドイツの一部の医師からは懐疑的な目で見られており、単にコスト削減のための仕組みと見られている。 しかし、試験の盲検化がなされていないことは、このような研究におけるバイアスのリスクを高めることになる。これが重要な理由は、患者が異なるタイプのインスリンを使用していることを知れば、（例えば、血糖値をより頻繁に検査するなど）異なる行動をとるかもしれないからである。 多くの研究が、血糖値検査の増加は血糖コントロールの改善をもたらす可能性が高いと結論づけており、インスリンアナログ製剤の臨床試験で観察された改善が、より頻繁な検査の結果なのか、それとも試験中の薬物によるものなのかについて疑問を投げかけている。

2008年、CADTHは、インスリンアナログと生合成ヒトインスリンの効果を比較した結果、インスリンアナログは血糖コントロールと副作用プロファイルの両面で臨床的に関連性のある差を示せなかったと発表した。

年表

• 1922年 バンティングとベストが牛インスリンエキスをヒトに使用する。
• 1923年 Eli Lilly and Company（Lilly）がウシインスリンを商業生産する。
• 1923年 ハゲドホーンがデンマークにNovo Nordiskの前進となるノルディスクインスリン研究所を設立する。
• 1926年 Nordiskがデンマークの非営利団体としてインスリン製造の認可を受ける。
• 1936年 カナダ人のD.M.スコットとA.M.フィッシャーが亜鉛インスリン混合製剤を調合し、Novoにライセンス供与する。
• 1936年 ハゲドホーンがインスリンにプロタミンを加えるとインスリンの効果が延長することを発見する。
• 1946年 Nordiskがイソフェン豚インスリン、別名NPHインスリンを製剤化する。
• 1946年 Nordiskがプロタミンとインスリンの混合物を結晶化させる。
• 1950年 NordiskがNPHインスリンを販売する。
• 1953年 Novoがインスリンを長持ちさせるために亜鉛を加えてレンテ豚と牛のインスリンを製剤化する。
• 1978年 Genentechが組換えDNA技術を用いて大腸菌で組換えヒトインスリンの生合成を開発する。
• 1981年 Novo Nordiskが豚のインスリンを化学的および酵素的に「ヒト」インスリンに変換する（アクトラピッドHM）。
• 1982年 GenentechがEli Lilly and Companyとの提携により、合成'ヒト'インスリンを承認し、米国食品医薬品局（FDA）の承認プロセスを通過させた。
• 1983年 Lillyが生合成組換え型「rDNAインスリンヒトINN」（Humulin）を製造する。
• 1985年 Axel Ullrich がヒトインスリンレセプターの配列を決定する。
• 1988年 Novo Nordiskが合成組換え型インスリン（「インスリンヒトINN」）を製造する。
• 1996年 リリー・ヒューマログ「インスリンリスプロINN」が米国食品医薬品局より承認される。
• 2003年 [[Wikipedia:Aventis|Aventis]］のランタス「グラルギン」インスリンアナログが米国で承認される
• 2004年 Sanofi Aventisのアピドラ "グラルギン "インスリンアナログ"が米国で承認される。
• 2006年 Novo Nordiskのレベミル「インスリンデテミルINN」アナログが米国で承認される。
• 2013年 Novo Nordiskのトレシーバ「インスリン デグルデクINN」アナログ製剤が欧州で承認される（EMAによる追加監視付き）

外部リンク

• Analog Insulin
• "Insulin Analogue Therapy for Diabetes Management". CADTH.ca.