Endocrine system/ja

内分泌系
ヒト内分泌系の主な腺である
Details
Identifiers
Latin	systema endocrinum
Anatomical terminology

内分泌系（ないぶんぴつけい、endocrine system）は、腺から直接循環系に放出されるホルモンのフィードバックループからなる生物のメッセンジャーシステムであり、遠くの臓器を標的として調節する。脊椎動物では、視床下部がすべての内分泌系の神経制御中枢である。

ヒトでは、主要な内分泌腺は甲状腺、副甲状腺、下垂体、松果体、副腎、および（男性の）睾丸と（女性の）卵巣である。 視床下部、膵臓、胸腺も内分泌腺として機能する(視床下部と下垂体は神経内分泌系の器官である。 視床下部—の最も重要な機能の1つは—下垂体に隣接して脳に位置し、下垂体を介して内分泌系を神経系に連結することである。) また、腎臓などの他の臓器も、特定のホルモンを分泌することによって内分泌系の中で役割を担っている。 内分泌系とその障害の研究は内分泌学として知られている。

視床下部-下垂体-副腎軸のように、互いに順番にシグナルを送り合う臓器はしばしば軸と呼ばれる。上記の特殊な内分泌器官に加えて、骨、腎臓、肝臓、心臓、性腺など、他の身体システムの一部である多くの器官が二次的な内分泌機能を持つ。例えば、腎臓は内分泌ホルモンエリスロポエチンを分泌する。ホルモンは、アミノ酸複合体、ステロイド、エイコサノイド、ロイコトリエン、またはプロスタグランジンである。

内分泌系は、体外にホルモンを分泌する外分泌腺と、比較的短い距離の細胞間のパラクリンシグナルとして知られるシステムの両方と対比される。内分泌腺は管を持たず、脈管性であり、一般的にホルモンを貯蔵する細胞内液胞または顆粒を持つ。対照的に、唾液腺、汗腺、および消化管内の腺などの外分泌腺は、脈管がはるかに少なく、管または中空の管腔を持つ傾向がある。 内分泌学は内科学の一分野である。

構造

主な内分泌系

ヒトの内分泌系は、フィードバックループを介して作動するいくつかのシステムから構成されている。いくつかの重要なフィードバック系は、視床下部と下垂体を介して媒介される。

• TRH - TSH - T3/T4。
• GnRH - LH/FSH - 性ホルモン。
• CRH - ACTH - コルチゾール。
• レニン-アンジオテンシン-アルドステロン。
• レプチン対グレリン。

腺

詳細は「Endocrine gland/ja」を参照

内分泌腺は内分泌系の腺であり、その産物であるホルモンを管を通してではなく、血液に吸収される間質に直接分泌する。内分泌系の主な腺には、松果体、下垂体、膵臓、卵巣、精巣、甲状腺、副甲状腺、視床下部、副腎がある。 視床下部と下垂体は神経内分泌臓器である。

視床下部と下垂体前葉は、細胞シグナル伝達に重要な3つの内分泌腺のうちの2つである。これらはともに、神経系の細胞シグナル伝達に役割を果たすことが知られているHPA軸の一部である。

視床下部： 視床下部は自律神経系の重要な調節因子である。内分泌系には、大細胞系、副細胞系、自律神経介入を含む3つの内分泌出力セットがある。大細胞系はオキシトシンやバソプレシンの発現に関与している。傍細胞系は下垂体前葉からのホルモン分泌の制御に関与している。

下垂体前葉： 下垂体前葉の主な役割は、対流性ホルモンを産生および分泌することである。下垂体前葉によって分泌される向性ホルモンの例としては、TSH、ACTH、GH、LH、およびFSHが挙げられる。

細胞

内分泌系を構成する細胞には多くの種類があり、これらの細胞は通常、内分泌系の内外で機能する大きな組織や器官を構成している。

• 視床下部
• 下垂体前葉
• 松果体
• 下垂体後葉がある。
  • 下垂体後葉は下垂体の一部である。この器官はホルモンを産生しないが、視床下部の視索上核で合成される抗利尿ホルモン（ADH）や視床下部の室傍核で合成されるオキシトシンなどのホルモンを貯蔵・分泌する。ADHは体内の水分保持を助ける機能があり、これは血液溶液と水分の恒常性バランスを維持する上で重要である。オキシトシンは、子宮収縮を誘発し、授乳を刺激し、射精を可能にする。
• 甲状腺
  • 甲状腺の濾胞細胞は、視床下部によって産生されるTRHの上昇に応答して、T₃とT₄を産生・分泌する、 さらに、下垂体前葉によって産生されるTSHのレベルが上昇し、細胞成長や組織分化を含むすべての細胞の代謝活性や速度を調節する。
• 副甲状腺
  • 副甲状腺の上皮細胞は、下と上甲状腺動脈から血液を豊富に供給され、副甲状腺ホルモン（PTH）を分泌する。PTHは骨、腎臓、GI管に作用してカルシウムを増加させる。再吸収およびリン酸排泄を増加させる。さらに、PTHは、ビタミンDの最も活性な変異体である1,25-ジヒドロキシビタミン D₃への変換を刺激し、消化管におけるカルシウム吸収をさらに刺激する。
• 胸腺腺
• 副腎
  • 副腎皮質
  • 副腎髄質
• 膵臓がある。
  • 膵臓には100万から200万近くのランゲルハンス島（ホルモンを分泌する細胞からなる組織）と膵尖がある。膵尖は消化酵素を分泌する。
    • α細胞
      • 膵臓のα細胞は、恒常的な血糖を維持するためのホルモンを分泌する。インスリンは、血糖値を正常値まで下げるために産生され、排泄される。グルカゴンは、低血糖に反応して分泌されるもう一つのホルモンで、肝臓に貯蔵されているグリコーゲンを刺激し、血糖を正常値まで上昇させるために血液中に糖を放出させる。
    • β細胞
      • ランゲルハンス島に存在する細胞の60％はβ細胞である。β細胞はインスリンを分泌する。インスリンはグルカゴンと共に、体内のグルコースレベルを維持するのに役立っている。インスリンは血糖値を下げる（血糖降下ホルモン）のに対し、グルカゴンは血糖値を上げる。
    • δ細胞
    • F細胞
• 卵巣
  • 顆粒膜細胞
• 精巣
  • ライディッヒ細胞

発達

詳細は「Development of the endocrine system/ja」を参照

胎児内分泌系は、出生前の発達において最初に発達するシステムの一つである。

副腎

胎児の副腎皮質は妊娠4週以内に確認できる。副腎皮質は中間中胚葉の肥厚から発生する。妊娠5～6週で、中胚葉は生殖器隆起として知られる組織に分化する。生殖器隆起は生殖腺と副腎皮質の両方のステロイド生成細胞を産生する。 副腎髄質は外胚葉細胞に由来する。 副腎組織になる細胞は、後腹膜から中殿の上部に移動する。妊娠7週目になると、副腎細胞は神経堤に由来する交感神経細胞によって結合され、副腎髄質を形成する。 第8週の終わりには、副腎は被包され、発達中の腎臓の上にはっきりとした器官を形成している。 出生時、副腎の重さは約8～9グラム（成人の副腎の2倍）で、全体重の0.5％である。 25週目に成体副腎皮質が形成され、生後数週間の間、ステロイドの一次合成を担う。

甲状腺

甲状腺は2つの異なる胚細胞の集まりから発生する。一つは咽頭底の肥厚からで、これはサイロキシン（T₄）産生濾胞細胞の前駆体として機能する。もうひとつは、第4咽頭鰓孔の尾側延長部からで、これは傍濾胞カルシトニン分泌細胞となる。これら2つの構造は、妊娠16～17日目までに明らかになる。妊娠24日目頃には、盲腸孔という中央組織の薄いフラスコ状の憩室が発達する。妊娠24～32日頃になると、中央組織は二葉構造に発達する。妊娠50日目には、内側組織と外側組織が融合する。妊娠12週には、胎児の甲状腺はTRH、TSH、および遊離甲状腺ホルモンを産生するためにヨウ素を貯蔵できるようになる。20週目になると、胎児は甲状腺ホルモン産生のためのフィードバック機構を実行できるようになる。胎児の発育中、T₄が主要な甲状腺ホルモンとして産生され、トリヨードサイロニン（T₃）とその不活性誘導体である逆T₃は第3期まで検出されない。

副甲状腺

胎生6週目の第3副甲状腺（下）と第4副甲状腺（上）を示す胚の側面図と腹面図。

胚が妊娠4週に達すると、副甲状腺が発達し始める。ヒト胚は5組の内胚葉に囲まれた咽頭袋を形成する。3番目と4番目の袋は、それぞれ下副甲状腺と上副甲状腺に発達する役割を担っている。第3咽頭袋は発達中の甲状腺に出会い、甲状腺葉の下極に移動する。その後、第4咽頭袋が発育中の甲状腺に出会い、甲状腺葉の上極に移動する。妊娠14週目に、副甲状腺は直径0.1～2mmから、出生時には約1～2mmに肥大し始める。発育中の副甲状腺は、妊娠第2期から生理的に機能するようになる。

マウスを用いた研究では、HOX15遺伝子を阻害すると副甲状腺の無形成を引き起こすことが示されており、この遺伝子が副甲状腺の発生に重要な役割を果たしていることが示唆されている。TBX1、CRKL、GATA3、GCM2、SOX3という遺伝子も副甲状腺の形成に重要な役割を果たすことが示されている。TBX1とCRKL遺伝子の変異はディジョージ症候群と関連しており、GATA3の変異もディジョージ様症候群を引き起こしている。GCM2遺伝子の奇形は副甲状腺機能低下症を引き起こしている。SOX3遺伝子の突然変異に関する研究では、SOX3遺伝子が副甲状腺の発達に関与していることが示されている。これらの変異はまた、程度の差はあるが、下垂体機能低下症を引き起こす。

膵臓

ヒト胎児の膵臓は妊娠4週目までに発達し始める。その5週間後には、膵臓のα細胞とβ細胞が出現し始める。発育8～10週目に達すると、膵臓はインスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵ポリペプチドの産生を開始する。胎児の発育初期には、膵α細胞の数が膵β細胞の数を上回る。アルファ細胞は妊娠中期にピークに達する。中期から成熟期まで、β細胞はα細胞とほぼ1：1の比率になるまで増え続ける。胎児膵臓内のインスリン濃度は、妊娠7～10週で3.6pmol/gであり、妊娠16～25週で30pmol/gに上昇する。出産間近になると、インスリン濃度は93pmol/gまで上昇する。内分泌細胞は10週以内に全身に分散する。発育31週には、ランゲルハンス島が分化する。

胎児の膵臓は妊娠14週から24週までに機能的なβ細胞を持つが、血液中に放出されるインスリンの量は比較的少ない。妊娠中期および臨月の胎児を身ごもった妊婦を対象とした研究では、胎児は高濃度のグルコースを注射しても血漿中のインスリン濃度は上昇しなかった。インスリンとは対照的に、胎児の血漿グルカゴン濃度は比較的高く、発育中も上昇し続ける。妊娠中期では、グルカゴン濃度は6μg/gであり、成人ヒトでは2μg/gである。インスリンと同様に、胎児のグルカゴン血漿レベルはグルコースの注入に反応して変化することはない。しかし、妊婦にアラニンを注入した研究では、臍帯血と母体のグルカゴン濃度が上昇し、アミノ酸曝露に対する胎児の反応が示された。

このように、胎児の膵α島細胞と膵β島細胞は完全に発達しており、残りの胎児成熟期にホルモン合成が可能であるが、膵島細胞はグルカゴンやインスリンを産生する能力は比較的未熟である。これは、胎盤を介した母体からのグルコース移行により、胎児の血清グルコース濃度が比較的安定したレベルに達した結果であると考えられている。一方、胎児の血清グルコース濃度が安定しているのは、摂食中にインクレチンによって開始される膵臓のシグナル伝達がないためと考えられる。さらに、胎児の膵島細胞はcAMPを十分に産生することができず、グルカゴンやインスリンを分泌するのに必要なホスホジエステラーゼによってcAMPを急速に分解する。

胎児の発育中、グリコーゲンの貯蔵は胎児のグルココルチコイドと胎盤ラクトゲンによって制御される。胎児インスリンは、出生に至るまでの段階において、グルコースの取り込みと脂肪生成を増加させる役割を担っている。胎児細胞は成人細胞と比較してより多くのインスリンレセプターを含んでおり、胎児インスリンレセプターは高インスリン血症の場合にはダウンレギュレーションされない。対照的に、胎児の触覚グルカゴン受容体は成体細胞と比較して低下しており、グルカゴンの血糖上昇作用は鈍化している。この一時的な生理学的変化は、妊娠後期の胎児の発育速度の増加を助ける。母親の糖尿病の管理が不十分であると、胎児巨大症、流産リスクの増加、および胎児発育の欠陥に関連する。母体の高血糖はまた、インスリンレベルの上昇および妊娠後期の乳児のβ細胞過形成と関連している。糖尿病の母親の子どもは、以下のような疾患のリスクが高い： 多血症、腎静脈血栓症、低カルシウム血症、呼吸窮迫症候群、黄疸、心筋症、先天性心疾患、および不適切な臓器の発達。

生殖腺

詳細は「Development of the gonads/ja」を参照

生殖系は妊娠4～5週目に生殖細胞の移動とともに発育を開始する。二卵性生殖腺は、尿生殖隆起の中腹部の集合体から生じる。5週目になると、発育中の生殖腺は副腎原基から離れる。生殖腺の分化は受精後42日目に始まる。

男性の性腺の発達

男性の場合、精巣は胎生6週目に形成され、セルトリ細胞は妊娠8週目までに発達し始める。性決定遺伝子座であるSRYはセルトリ細胞を分化させる役割を果たす。セルトリ細胞は抗ミュラーレリアンホルモンの起源の場所である。一旦合成されると、抗ミュラーホルモンはミュラー管の同側の退行を開始し、女性の内的特徴の発達を阻害する。妊娠10週目になると、ライディッヒ細胞はアンドロゲンホルモンを産生し始める。アンドロゲンホルモンのジヒドロテストステロンは、男性の外性器の発達に関与する。

睾丸は出生前の発育過程において、妊娠8週から第3期の中期まで続く2段階のプロセスで下降する。経腹期（妊娠8週から15週）には、腹膜靭帯が収縮し、肥厚し始める。 頭蓋棘靭帯は破壊され始める。この段階は、睾丸から産生されるリラキシン様因子であるインスリン様3（INSL3）と、INSL3のG共役受容体であるLGR8の分泌によって調節される。 経鼠径期（妊娠25～35週）には、睾丸は陰嚢内に下降する。 この段階は、アンドロゲン、生殖器大腿神経、カルシトニン遺伝子関連ペプチドによって調節される。 妊娠第2期から第3期にかけて、精巣の発育は胎児のライディッヒ細胞が減少し、精索が長くなって巻き付くことで終了する。

雌の性腺の発達

雌の場合、卵巣は妊娠8週目までに形態的に見えるようになる。テストステロンがないため、ウォルフ型構造は減少する。ミュラー構造は残り、卵管、子宮、膣上部に発達する。尿道洞は尿道と膣の下部領域へと発達し、性器結節はクリトリスへと発達し、尿道襞は小陰唇へと発達し、尿道膨隆は大陰唇へと発達する。妊娠16週目になると、卵巣はFSHとLH/hCG受容体を産生する。妊娠20週には、卵丘細胞の前駆体が存在し、卵丘細胞の分裂が起こる。妊娠25週には卵巣は形態学的に明確になり、卵胞形成が始まる。

遺伝子発現の研究から、フォリスタチンや複数のサイクリンキナーゼ阻害因子など、特定の遺伝子群が卵巣の発達に関与していることが示されている。WNT4、RSPO1、FOXL2、様々なエストロゲン受容体など、様々な遺伝子やタンパク質が、睾丸の発生や男性型細胞の系譜を妨げることが示されている。

下垂体

下垂体は吻側神経板内に形成される。 ラスケ袋は口腔咽頭の外胚葉細胞の空洞で、妊娠4～5週目に形成され、完全に発達すると下垂体前葉を生じる。 妊娠7週までに、下垂体前葉の血管系が発達し始める。 妊娠第12週の間に、下垂体前葉は細胞分化を受ける。 妊娠20週には、下垂体門脈系が発達する。 ラスキー袋は第3脳室に向かって成長し、憩室と融合する。 これにより内腔がなくなり、その構造はラスキー裂となる。 下垂体後葉は憩室から形成される。下垂体組織の一部は上咽頭正中線に残ることがある。まれに、この結果、上咽頭で機能する異所性ホルモン分泌腫瘍が生じる。

下垂体前葉の機能的発生には、下垂体幹細胞に発現する転写因子の時空間的制御と、局所的可溶性因子の動的勾配が関与している。下垂体形態形成の背側勾配の調整は、下垂体内部の骨形態形成タンパク質4（BMP4）からの神経外胚葉シグナルに依存している。このタンパク質はラスキー袋の初期陥入の発生に関与している。下垂体細胞の増殖に必要な他の必須蛋白質は、線維芽細胞増殖因子8（FGF8）、Wnt4、およびWnt5である。腹側の発生パターニングと転写因子の発現は、BMP2とソニックヘッジホッグタンパク質（SHH）の勾配によって影響を受ける。これらの因子は細胞増殖の初期パターンを調整するのに必須である。

妊娠6週目になると、副腎皮質刺激細胞が確認できるようになる。妊娠7週までに、下垂体前葉はACTHを分泌できるようになる。妊娠8週以内に、ヒト成長ホルモンの細胞質発現を伴う体細胞栄養細胞が発生し始める。胎児が発育12週に達すると、甲状腺栄養細胞はTSHのβサブユニットの発現を開始し、一方、性腺栄養細胞はLHおよびFSHのβサブユニットの発現を開始する。雄の胎児はLHを発現する性腺刺激ホルモンが優勢であるが、雌の胎児はLHとFSHを発現する性腺刺激ホルモンが等しく発現する。妊娠24週には、プロラクチンを発現するラクトトロフが出現し始める。

機能

「List of human endocrine organs and actions/ja」も参照

ホルモン

詳細は「Hormone/ja」を参照

ホルモンとは、多細胞生物の腺の細胞によって産生され、循環系によって遠くの臓器に運ばれて生理や行動を調節するシグナル伝達分子の一種である。ホルモンは多様な化学構造を持ち、主に3つのクラスに分類される： エイコサノイド類、ステロイド類、およびアミノ酸/タンパク質誘導体（アミン類、ペプチド類、タンパク質類）である。ホルモンを分泌する腺は内分泌系を構成する。ホルモンという用語は、同じ細胞（自己分泌または細胞内シグナル伝達）または近くの細胞（パラクリンシグナル）に影響を与える細胞によって産生される化学物質を含むように拡張されることもある。

ホルモンは、消化、代謝、呼吸、組織機能、知覚、睡眠、排泄、授乳、ストレス、成長・発達、運動、生殖、気分など、生理的調節や行動活動のために臓器や組織間の連絡に使われる。

ホルモンは、標的細胞内の特異的な受容体タンパク質に結合することで、離れた細胞に影響を及ぼし、その結果、細胞機能に変化をもたらす。これは、既存のタンパク質の活性を急速に変化させたり、標的遺伝子の発現をゆっくりと変化させたりする、細胞種特異的な反応をもたらす。アミノ酸ベースのホルモン（アミンおよびペプチドまたはタンパク質ホルモン）は水溶性であり、シグナル伝達経路を介して標的細胞の表面に作用する。ステロイドホルモンは脂溶性であり、標的細胞の細胞膜を通過して核内で作用する。

細胞シグナル伝達

内分泌系における細胞シグナル伝達の典型的な様式は内分泌シグナル伝達であ る。しかし、他の様式、すなわち、パラクリン、オートクリン、神経内分泌シグナル伝達もある。一方、ニューロン間の純粋なニューロクリンシグナル伝達は、完全に神経系に属する。

オートクリン

詳細は「Autocrine signalling/ja」を参照

オートクリンシグナル伝達とは、細胞から分泌されるホルモンや化学伝達物質（オートクリン物質と呼ばれる）が、同じ細胞上のオートクリン受容体に結合し、細胞に変化をもたらすシグナル伝達の一形態である。

パラクリン

詳細は「Paracrine signalling/ja」を参照

内分泌学者や臨床医の中には、パラクリン系を内分泌系の一部に含める者もいるが、コンセンサスは得られていない。パラクリンは作用が緩やかで、同じ組織や器官の細胞を標的とする。この例として、膵細胞の一部から放出され、他の膵細胞を標的とするソマトスタチンが挙げられる。

ジュクスタクリン

詳細は「Juxtacrine signalling/ja」を参照

ジュクスタクリンシグナル伝達は、細胞膜のオリゴ糖、脂質、タンパク質成分を介して伝達される細胞間情報伝達の一種であり、発した細胞にも、すぐ隣の細胞にも影響を与える可能性がある。

この現象は、コネクソンとして知られる膜貫通チャネルによって連結された、密接に対向する細胞膜の広いパッチを持つ隣接する細胞の間で起こる。細胞間のギャップは通常2～4nmである。

臨床的意義

疾患

2002年の人口10万人当たりの内分泌疾患による障害調整生存年である：

  No data

  Less than 80

  80–160

  160–240

  240–320

  320–400

  400–480

  480–560

  560–640

  640–720

  720–800

  800–1000

  More than 1000

詳細は「Endocrine diseases/ja」を参照

内分泌系の疾患は一般的であり、糖尿病、甲状腺疾患、肥満などの病態が含まれる。 内分泌疾患は、ホルモン分泌の誤調節（産生性の下垂体腺腫）、シグナル伝達に対する不適切な反応（甲状腺機能低下症）、腺の欠乏（1型糖尿病、慢性腎不全における赤血球造血の低下）、または甲状腺などの重要部位における構造的腫大（中毒性多結節性甲状腺腫）によって特徴づけられる。内分泌腺の機能低下は、予備能の喪失、分泌低下、退行、萎縮、または積極的な破壊の結果として起こりうる。機能亢進は、分泌過多、抑制の喪失、過形成または腫瘍性変化、または刺激過多の結果として起こりうる。

内分泌疾患は一次性、二次性、三次性に分類される。原発性内分泌疾患は下流腺の作用を阻害する。二次性内分泌疾患は下垂体の問題を示す。三次内分泌疾患は、視床下部およびその放出ホルモンの機能障害と関連している。

甲状腺のように、ホルモンは遠隔組織の増殖のシグナル伝達に関与している、 例えば、エストロゲン受容体はある種の乳がんに関与していることが示されている。内分泌、副分泌、自己分泌のシグナル伝達はすべて、発癌の必要なステップの一つである増殖に関与している。

内分泌機能障害に起因する他の一般的な疾患には、アジソン病、クッシング病、バセドウ病がある。 クッシング病およびアジソン病は、副腎の機能不全を伴う病態である。副腎の機能不全は、一次的または二次的な因子に起因し、高コルチゾール血症または低コルチゾール血症を来しうる。クッシング病は、下垂体腺腫による副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の過剰分泌を特徴とし、最終的に副腎を刺激することにより内因性の高コルチゾール血症を引き起こす。クッシング病の臨床症状には、肥満、ムーンフェイス、多毛症などがある。アジソン病は、副腎機能不全による低コルチゾール症に起因する内分泌疾患である。副腎機能不全は、血圧および血糖を維持する能力の低下と相関しており、致命的となりうる欠陥であるため、重要である。

バセドウ病は、T3およびT4ホルモンを産生する甲状腺の活動亢進を伴う。バセドウ病の影響は、過剰な発汗、疲労、暑さへの不耐性、高血圧から、充血、ふくらみ、まれに視力低下や複視を引き起こす目の腫れまで多岐にわたる。

他の動物

神経内分泌系は神経系を持つすべての動物で観察されており、すべての脊椎動物は視床下部-下垂体軸を持つ。すべての脊椎動物に甲状腺があり、両生類では幼生から成体への変化にも重要である。すべての脊椎動物は副腎組織を持つが、哺乳類では副腎組織が層状に組織化されているのが特徴である。すべての脊椎動物は何らかの形のレニン-アンジオテンシン軸を持っており、すべての四肢動物はアルドステロンを主要な鉱質コルチコイドとして持っている。

追加画像

• 
  女性内分泌系
• 
  男性内分泌系

こちらも参照

• 内分泌疾患
• 内分泌学
• List of human endocrine organs and actions/ja
• Neuroendocrinology/ja
• Nervous system/ja
• Paracrine signalling/ja
• Releasing hormone/ja
• Tropic hormone/ja

外部リンク

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