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| 葉酸の生物学的機能はすべて、[[tetrahydrofolate/ja|THF]]とその[[methylated/ja|メチル化]]誘導体によって行われる。したがって、葉酸はまずTHFに[[redox/ja|酸化還元化]]されなければならない。この4電子還元は、同じ酵素である[[dihydrofolate reductase/ja|ジヒドロ葉酸還元酵素]]によって触媒される2つの化学的ステップで進行する。葉酸はまず[[dihydrofolate/ja|ジヒドロ葉酸]]に還元され、次にテトラヒドロ葉酸に還元される。各ステップは、1分子の[[NADPH/ja|NADPH]]（[[Niacin (nutrient)/ja|ビタミンB<sub>3</sub>]]に由来する[[biosynthesis/ja|生合成]]）を消費し、1分子の[[NADP/ja|NADP]]を生成する。 | | 葉酸の生物学的機能はすべて、[[tetrahydrofolate/ja|THF]]とその[[methylated/ja|メチル化]]誘導体によって行われる。したがって、葉酸はまずTHFに[[redox/ja|酸化還元化]]されなければならない。この4電子還元は、同じ酵素である[[dihydrofolate reductase/ja|ジヒドロ葉酸還元酵素]]によって触媒される2つの化学的ステップで進行する。葉酸はまず[[dihydrofolate/ja|ジヒドロ葉酸]]に還元され、次にテトラヒドロ葉酸に還元される。各ステップは、1分子の[[NADPH/ja|NADPH]]（[[Niacin (nutrient)/ja|ビタミンB<sub>3</sub>]]に由来する[[biosynthesis/ja|生合成]]）を消費し、1分子の[[NADP/ja|NADP]]を生成する。 |
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| | [[serine hydroxymethyltransferase/ja|セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（SHMT）の作用により、テトラヒドロ葉酸に炭素数1（1C）のメチル基が付加され、[[5,10-methylenetetrahydrofolate/ja|5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸]]（5,10-CH<sub>2</sub>-THF）が生じる。この反応はまた、[[serine/ja|セリン]]と[[pyridoxal phosphate/ja|ピリドキサールリン酸]]（PLP；ビタミンB<sub>6</sub>）を消費し、[[glycine/ja|グリシン]]と[[pyridoxal/ja|ピリドキサール]]を生成する。第二の酵素である[[methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (NADP+)/ja|メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ]]（[[MTHFD2/ja|MTHFD2]]）は5、 10-メチレンテトラヒドロ葉酸は[[iminium/ja|イミニウム]]カチオンに酸化され、それが[[hydrolyzed/ja|加水分解]]されて[[5-formyltetrahydrofolate/ja|5-ホルミルテトラヒドロ葉酸|5-ホルミル-THF]]と[[10-formyltetrahydrofolate/ja|10-ホルミル-THF]]を生成する。セリンの[[alpha and beta carbon/ja|β-炭素]]原子を炭素源とするこの一連の反応は、細胞が利用できる1炭素単位の大部分を提供する。 |
| A one-carbon (1C) methyl group is added to tetrahydrofolate through the action of [[serine hydroxymethyltransferase]] (SHMT) to yield [[5,10-methylenetetrahydrofolate]] (5,10-CH<sub>2</sub>-THF). This reaction also consumes [[serine]] and [[pyridoxal phosphate]] (PLP; vitamin B<sub>6</sub>) and produces [[glycine]] and [[pyridoxal]]. A second enzyme, [[methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (NADP+)|methylenetetrahydrofolate dehydrogenase]] ([[MTHFD2]]) oxidizes 5,10-methylenetetrahydrofolate to an [[iminium]] cation which in turn is [[hydrolyzed]] to produce [[5-formyltetrahydrofolate|5-formyl-THF]] and [[10-formyltetrahydrofolate|10-formyl-THF]]. This series of reactions using the [[alpha and beta carbon|β-carbon]] atom of serine as the carbon source provide the largest part of the one-carbon units available to the cell.
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| | 別の炭素源としては、[[formate/ja|ギ酸]]があり、[[formate–tetrahydrofolate ligase/ja|ギ酸テトラヒドロ葉酸リガーゼ]]の触媒作用によってTHFに1C単位が付加され、10-ホルミル-THFが得られる。グリシン、[[histidine/ja|ヒスチジン]]、[[sarcosine/ja|サルコシン]]もTHF結合1Cプールに直接寄与することができる。 |
| Alternative carbon sources include [[formate]] which by the catalytic action of [[formate–tetrahydrofolate ligase]] adds a 1C unit to THF to yield 10-formyl-THF. Glycine, [[histidine]], and [[sarcosine]] can also directly contribute to the THF-bound 1C pool.
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| | === 薬物による干渉 === |
| === Drug interference === | | 多くの薬物が葉酸からのTHFの生合成を阻害する。その中には、[[antifolate/ja|抗葉酸剤]]がある。[[:Category:Dihydrofolate reductase inhibitors|ジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬]]、例えば抗菌薬の[[trimethoprim/ja|トリメトプリム]]、抗寄生虫薬の[[pyrimethamine/ja|ピリメタミン]]、化学療法薬の[[methotrexate/ja|メトトレキサート]]、および[[Sulfonamide (medicine)/ja|スルホンアミド]]（[[dihydropteroate synthetase/ja|ジヒドロプテロ酸合成酵素]]の反応における[[4-aminobenzoic acid/ja|4-アミノ安息香酸]]の競合的阻害薬）である。 |
| A number of drugs interfere with the biosynthesis of THF from folic acid. Among them are the [[antifolate]] [[:Category:Dihydrofolate reductase inhibitors|dihydrofolate reductase inhibitors]] such as the antimicrobial, [[trimethoprim]], the antiprotozoal, [[pyrimethamine]] and the chemotherapy drug [[methotrexate]], and the [[Sulfonamide (medicine)|sulfonamides]] (competitive inhibitors of [[4-aminobenzoic acid]] in the reactions of [[dihydropteroate synthetase]]).
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| | [[Valproic acid/ja|バルプロ酸]]は、最も一般的に処方されるてんかん治療薬のひとつであり、双極性障害などの特定の精神疾患の治療にも使用されるが、葉酸の阻害物質であることが知られており、神経管欠損症などの先天性欠損症を引き起こし、認知障害や自閉症を持つ子どものリスクを高めることが示されている。葉酸の摂取が予防になるという証拠がある。 |
| [[Valproic acid]], one of the most commonly prescribed epilepsy treatment drugs, also used to treat certain psychological conditions such as bipolar disorder, is a known inhibitor of folic acid, and as such, has been shown to cause birth defects, including neural tube defects, plus increased risk for children having cognitive impairment and autism. There is evidence that folate consumption is protective. | |
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| | == 機能 == |
| == Function ==
| | {{Anchor|Function}} |
| Tetrahydrofolate's main function in metabolism is transporting single-carbon groups (i.e., a [[methyl group]], [[methylene group]], or [[formyl group]]). These carbon groups can be transferred to other molecules as part of the modification or biosynthesis of a variety of biological molecules. Folates are essential for the synthesis of [[DNA]], the modification of DNA and [[RNA]], the synthesis of [[methionine]] from [[homocysteine]], and various other chemical reactions involved in cellular metabolism. These reactions are collectively known as folate-mediated one-carbon metabolism.
| | 代謝におけるテトラヒドロ葉酸の主な機能は、単炭素基（すなわち、[[methyl group/ja|メチル基]]、[[methylene group/ja|メチレン基]]、または[[formyl group/ja|ホルミル基]]）の運搬である。これらの炭素基は、様々な生体分子の修飾や生合成の一部として、他の分子に転移することができる。葉酸塩は、[[DNA/ja|DNA]]の合成、DNAと[[RNA/ja|RNA]]の修飾、[[homocysteine/ja|ホモシステイン]]からの[[methionine/ja|メチオニン]]の合成、その他細胞代謝に関わる様々な化学反応に必須である。これらの反応は、葉酸を介した一炭素代謝として総称されている。 |
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| | === DNA合成 === |
| === DNA synthesis ===
| | {{main/ja|Purine metabolism/ja|Pyrimidine metabolism/ja}} |
| {{main|Purine metabolism|Pyrimidine metabolism}} | | 葉酸誘導体はプリンとピリミジンの生合成に関与する。 |
| Folate derivatives participate in the biosynthesis of both purines and pyrimidines.
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| | 葉酸ホルミルは、GMPとAMPの前駆体である[[inosine monophosphate/ja|イノシン一リン酸]]の生合成における2つのステップに必要である。メチレンテトラヒドロ葉酸は、[[dTMP/ja|dUMP]]（2{{プライム}}-デオキシウリジン-5{{プライム}}-リン酸）から[[dUMP/ja|dUMP]]（2{{prime}}-デオキシチミジン-5{{prime}}-リン酸）の生合成に必要なC1中心を提供する。この変換は[[thymidylate synthase/ja|チミジル酸合成酵素]]によって触媒される。 |
| Formyl folate is required for two of the steps in the biosynthesis of [[inosine monophosphate]], the precursor to GMP and AMP. Methylenetetrahydrofolate donates the C1 center required for the biosynthesis of [[dTMP]] (2{{prime}}-deoxythymidine-5{{prime}}-phosphate) from [[dUMP]] (2{{prime}}-deoxyuridine-5{{prime}}-phosphate). The conversion is catalyzed by [[thymidylate synthase]].
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| | === ビタミンB<sub>12</sub>の活性化=== |
| === Vitamin B<sub>12</sub> activation ===
| | [[File:Folate methionine cycle.svg|thumb|葉酸メチオニンサイクルの簡略模式図|360px]] |
| [[File:Folate methionine cycle.svg|thumb|Simplified schematic diagram of the folate methionine cycle|360px]] | | メチルTHFはビタミンB<sub>12</sub>をメチル-B<sub>12</sub>（[[methylcobalamin/ja|メチルコバラミン]]）に変換する。メチル-B<sub>12</sub>は、[[homocysteine methyltransferase/ja|ホモシステインメチルトランスフェラーゼ]]によって触媒される反応で、ホモシステインを[[methionine/ja|メチオニン]]に変換する。ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠損またはB<sub>12</sub>の欠乏は、THFがメチル-THFに変換するTHFのいわゆる「メチル-トラップ」を引き起こし、葉酸の欠乏を引き起こす可能性がある。このように、B<sub>12</sub>の欠乏は、葉酸欠乏をまねき、メチルTHFの蓄積を引き起こす可能性がある。 |
| Methyl-THF converts vitamin B<sub>12</sub> to methyl-B<sub>12</sub> ([[methylcobalamin]]). Methyl-B<sub>12</sub> converts homocysteine, in a reaction catalyzed by [[homocysteine methyltransferase]], to [[methionine]]. A defect in homocysteine methyltransferase or a deficiency of B<sub>12</sub> may lead to a so-called "methyl-trap" of THF, in which THF converts to methyl-THF, causing a deficiency in folate. Thus, a deficiency in B<sub>12</sub> can cause accumulation of methyl-THF, mimicking folate deficiency.
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| <div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| | ==食事推奨量== |
| ==Dietary recommendations==
| | {{Anchor|Dietary recommendations}} |
| Because of the difference in bioavailability between supplemented folic acid and the different forms of folate found in food, the dietary folate equivalent (DFE) system was established. One DFE is defined as 1 μg of dietary folate. 1 μg of folic acid supplement counts as 1.7 μg DFE. The reason for the difference is that when folic acid is added to food or taken as a dietary supplement with food it is at least 85% absorbed, whereas only about 50% of folate naturally present in food is absorbed.
| | サプリメントで摂取する葉酸と、食品中に含まれるさまざまな形態の葉酸とでは生物学的利用能が異なるため、食事性葉酸等価量（DFE）制度が確立された。1DFEは、食事性葉酸1 μgと定義される。葉酸サプリメントの1 μgは、1.7 μg DFEとカウントされる。この違いの理由は、葉酸を食品に添加したり、食品と一緒に栄養補助食品として摂取した場合、少なくとも85％吸収されるのに対し、食品中に自然に存在する葉酸は約50％しか吸収されないからである。 |
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| {| class="wikitable" | | {| class="wikitable" |
| |+[[National Institutes of Health]] (U.S.) nutritional recommendations<br>μg DFE per day for RDA, μg folic acid for [[Tolerable upper intake levels]] (UL) | | |+[[:en:National Institutes of Health|米国国立衛生研究所]] (U.S.) 栄養勧告<br>μg DFE/day for RDA, μg 葉酸 for [[Tolerable upper intake levels/ja]] (UL) |
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| ! rowspan="2"|Age | | ! rowspan="2"|年齢 |
| !colspan="2"|Infants | | !colspan="2"|幼児 |
| ! colspan="2"|Children and adults | | ! colspan="2"|子供と大人 |
| ! colspan="2"|Pregnant women | | ! colspan="2"|妊婦 |
| ! colspan="2"|Lactating women | | ! colspan="2"|授乳中の女性 |
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| ! (AI) | | ! (AI) |
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| ! (UL) | | ! (UL) |
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| | 0–6 months | | | 0–6ヶ月 |
| | 65 | | | 65 |
| | None set | | | 設定されていない |
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| | style ="text-align: center;" | – | | | style ="text-align: center;" | – |
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| | style ="text-align: center;" | – | | | style ="text-align: center;" | – |
| |- | | |- |
| | 7–12 months | | | 7–12ヶ月 |
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| | None set | | | 設定されていない |
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| | style ="text-align: center;" | – | | | style ="text-align: center;" | – |
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| | 1–3 years | | | 1–3歳 |
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| | style ="text-align: center;" |1000 | | | style ="text-align: center;" |1000 |
| |} | | |} |
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| | 米国医学研究所は、推定平均必要量（EAR）、推奨食事許容量（RDA）、適正摂取量（AI）、耐容上限摂取量（UL）を定義しており、これらを総称して[[Dietary Reference Intake/ja|食事摂取基準]]（DRI）と呼ぶ。[[:en:European Food Safety Authority|欧州食品安全機関]]（EFSA）は、RDAの代わりに人口基準摂取量（PRI）、EARの代わりに平均必要量を用いて、これらの情報の集合体を食事摂取基準値（Dietary Reference Values）と呼んでいる。AIとULの定義は米国と同じである。歳以上の女性および男性のPRIは330 μg/日に設定されている。妊娠中のPRIは600 μg/日、授乳期は500 μg/日である。1～17歳の子どもについては、年齢とともにPRIは120～270 μg/日と増加する。これらの値は、米国のRDAとは多少異なる。1991年に食品・栄養政策の医学的側面に関する委員会（Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy）によって設定されたイギリスの葉酸の食事摂取基準値は、成人で200 μg/日である。 |
| The U.S. Institute of Medicine defines Estimated Average Requirements (EARs), Recommended Dietary Allowances (RDAs), Adequate Intakes (AIs), and Tolerable upper intake levels (ULs) – collectively referred to as [[Dietary Reference Intake]]s (DRIs). The [[European Food Safety Authority]] (EFSA) refers to the collective set of information as Dietary Reference Values, with Population Reference Intake (PRI) instead of RDA, and Average Requirement instead of EAR. AI and UL are defined the same as in United States. For women and men over age 18 the PRI is set at 330 μg/day. PRI for pregnancy is 600 μg/day, for lactation 500 μg/day. For children ages 1–17 years the PRIs increase with age from 120 to 270 μg/day. These values differ somewhat from the U.S. RDAs. The United Kingdom's Dietary Reference Value for folate, set by the Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy in 1991, is 200 μg/day for adults.
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| | ===安全性=== |
| ===Safety=== | | 葉酸は水溶性ビタミンであり、定期的に尿を通して体外に排出されるため、葉酸による毒性のリスクは低い。葉酸の大量摂取に関連する潜在的な問題のひとつは、ビタミンB<sub>12</sub>欠乏による[[pernicious anaemia/ja|悪性貧血]]の診断にマスキング効果をもたらすことであり、ビタミンB12欠乏患者では神経障害を誘発または悪化させる可能性さえある。このエビデンスにより、葉酸のULを設定することが正当化された。一般に、ビタミンやミネラルのULは、十分なエビデンスがある場合に設定される。葉酸の成人用ULである1,000 μg（小児はそれ以下）は、サプリメントとして使用される葉酸に特化したものである。EFSAは、安全性の問題を検討し、ULを1,000 μgとすることに米国と合意した。日本の国立健康・栄養研究所は、成人のULを年齢に応じて1,300または1,400μgに設定した。 |
| The risk of toxicity from folic acid is low because folate is a water-soluble vitamin and is regularly removed from the body through urine. One potential issue associated with high doses of folic acid is that it has a masking effect on the diagnosis of [[pernicious anaemia]] due to vitamin B<sub>12</sub> deficiency, and may even precipitate or exacerbate neuropathy in vitamin B12-deficient individuals. This evidence justified development of a UL for folate. In general, ULs are set for vitamins and minerals when evidence is sufficient. The adult UL of 1,000 μg for folate (and lower for children) refers specifically to folic acid used as a supplement, as no health risks have been associated with high intake of folate from food sources. The EFSA reviewed the safety question and agreed with United States that the UL be set at 1,000 μg. The Japan National Institute of Health and Nutrition set the adult UL at 1,300 or 1,400 μg depending on age.
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| | ULを超える量の葉酸の長期摂取を求めた臨床試験のレビューでは、懸念が提起されている。サプリメント由来の過剰摂取は、天然食品由来の摂取よりも懸念され、ビタミンB<sub>12</sub>との相対的な割合が、有害作用の重要な要因となる可能性がある。一説によると、葉酸を生物学的に活性な形に変換する酵素[[dihydrofolate reductase/ja|ジヒドロ葉酸還元酵素]]の速度が制限されるため、大量の葉酸を摂取すると、血中に未代謝の葉酸が検出可能な量だけ循環するようになるという。血中の葉酸が健康に悪影響を及ぼすという証拠は一貫しておらず、葉酸には、遊離葉酸が疾患発症に関与する可能性を高めるような補因子機能は知られていない。しかし、ビタミンB<sub>12</sub>の低値と葉酸の高摂取の組み合わせは、先に述べた神経障害のリスクに加えて、高齢者の認知機能障害のリスクを増加させるようである。1,000 μg/日を超える葉酸サプリメントの長期使用は、前立腺がんリスクの上昇に関連している。 |
| Reviews of clinical trials that called for long-term consumption of folic acid in amounts exceeding the UL have raised concerns. Excessive amounts derived from supplements are more of a concern than that derived from natural food sources and the relative proportion to vitamin B<sub>12</sub> may be a significant factor in adverse effects. One theory is that consumption of large amounts of folic acid leads to detectable amounts of unmetabolized folic acid circulating in blood because the enzyme [[dihydrofolate reductase]] that converts folic acid to the biologically active forms is rate limiting. Evidence of a negative health effect of folic acid in blood is not consistent, and folic acid has no known cofactor function that would increase the likelihood of a causal role for free folic acid in disease development. However, low vitamin B<sub>12</sub> status in combination with high folic acid intake, in addition to the previously mentioned neuropathy risk, appeared to increase the risk of cognitive impairment in the elderly. Long-term use of folic acid dietary supplements in excess of 1,000 μg/day has been linked to an increase in prostate cancer risk.
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| | ===食品表示=== |
| ===Food labeling=== | | 米国の食品および栄養補助食品の表示では、1食あたりの摂取量は1日あたりの摂取量（デイリー・バリュー）に対する割合（％DV）で表される。葉酸の表示目的では、1日あたりの価値の100％は400 μgであった。2016年5月27日の更新では、400 μgに据え置かれた。更新された表示規制への準拠は、年間食品売上高が[[:en:US$|US$]]10 百万以上の製造業者には2020年1月1日までに、それ以下の製造業者には2021年1月1日までに義務付けられた。新旧の成人一日摂取量の表は[[Reference Daily Intake/ja|基準一日摂取量]]に掲載されている。 |
| For U.S. food and dietary supplement labeling purposes the amount in a serving is expressed as a percent of Daily Value (%DV). For folate labeling purposes 100% of the Daily Value was 400 μg. As of the 27 May 2016 update, it was kept unchanged at 400 μg. Compliance with the updated labeling regulations was required by 1 January 2020 for manufacturers with [[US$]]10 million or more in annual food sales, and by 1 January 2021 for manufacturers with lower volume food sales. A table of the old and new adult daily values is provided at [[Reference Daily Intake]].
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| | 欧州連合の規制では、エネルギー、たんぱく質、脂肪、飽和脂肪、炭水化物、糖質、塩分を表示することが義務づけられている。任意栄養素は、相当量含まれる場合に表示することができる。1日当たりの摂取量の代わりに、基準摂取量（RI）のパーセンテージで表示される。葉酸については、2011年に100%RIが200 μgに設定された。 |
| European Union regulations require that labels declare energy, protein, fat, saturated fat, carbohydrates, sugars, and salt. Voluntary nutrients may be shown if present in significant amounts. Instead of Daily Values, amounts are shown as percent of Reference Intakes (RIs). For folate, 100% RI was set at 200 μg in 2011.
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| ==欠乏症== | | ==欠乏症== |
