Cytochrome P450/ja: Difference between revisions

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Cytochrome P450/ja
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P450酵素をコードする[[Gene/ja|遺伝子]]および酵素自体は、[[protein superfamily/ja|スーパーファミリー]]を表す[[gene nomenclature/ja#Symbol and name|ルート記号]]'''CYP'''の後に、[[gene family/ja|遺伝子ファミリー]]を表す数字、サブファミリーを表す大文字、個々の遺伝子を表す別の数字が続く。遺伝子に言及する際には''[[:en:Italic type|イタリック体]]''で表記するのが慣例である。例えば、''CYP2E1'' は[[paracetamol/ja|パラセタモール]]（アセトアミノフェン）の代謝に関与する酵素の一つである[[CYP2E1/ja|CYP2E1]]をコードする遺伝子である。''CYP''命名法は公式の命名規則であるが、'''CYP450'''または'''CYP<sub>450</sub>'''が同義語として用いられることもある。これらの名称は、命名規則に従って（ファミリー番号450のP450を示すため）決して使用すべきではない。しかし、P450の遺伝子名や酵素名の中には、歴史的な名称（例えば、CYP102A1のP450<sub>BM3</sub>）や、触媒活性や基質として使用される化合物の名称を示す機能名で呼ばれるものもある。例えば、[[CYP5A1/ja|CYP5A1]]、[[thromboxane/ja|トロンボキサン]]A<sub>2</sub>合成, [[Thromboxane-A synthase/ja|TBXAS1]]（'''T'''hrom'''B'''o'''X'''ane '''A'''<sub>2</sub> '''S'''ynthase '''1'''）、[[CYP51A1/ja|CYP51A1]], ラノステロール14-α-デメチラーゼ、基質（'''L'''anosterol）と活性（'''D'''e'''M'''ethylation）により、非公式にLDMと略されることもある。
P450酵素をコードする[[Gene/ja|遺伝子]]および酵素自体は、[[protein superfamily/ja|スーパーファミリー]]を表す[[gene nomenclature/ja#Symbol and name|ルート記号]]'''CYP'''の後に、[[gene family/ja|遺伝子ファミリー]]を表す数字、サブファミリーを表す大文字、個々の遺伝子を表す別の数字が続く。遺伝子に言及する際には''[[:en:Italic type|イタリック体]]''で表記するのが慣例である。例えば、''CYP2E1'' は[[paracetamol/ja|パラセタモール]]（アセトアミノフェン）の代謝に関与する酵素の一つである[[CYP2E1/ja|CYP2E1]]をコードする遺伝子である。''CYP''命名法は公式の命名規則であるが、'''CYP450'''または'''CYP<sub>450</sub>'''が同義語として用いられることもある。これらの名称は、命名規則に従って（ファミリー番号450のP450を示すため）決して使用すべきではない。しかし、P450の遺伝子名や酵素名の中には、歴史的な名称（例えば、CYP102A1のP450<sub>BM3</sub>）や、触媒活性や基質として使用される化合物の名称を示す機能名で呼ばれるものもある。例えば、[[CYP5A1/ja|CYP5A1]]、[[thromboxane/ja|トロンボキサン]]A<sub>2</sub>合成, [[Thromboxane-A synthase/ja|TBXAS1]]（'''T'''hrom'''B'''o'''X'''ane '''A'''<sub>2</sub> '''S'''ynthase '''1'''）、[[CYP51A1/ja|CYP51A1]], ラノステロール14-α-デメチラーゼ、基質（'''L'''anosterol）と活性（'''D'''e'''M'''ethylation）により、非公式にLDMと略されることもある。


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現在の命名法ガイドラインでは、新しいCYPファミリーのメンバーは少なくとも40%の[[amino acid/ja|アミノ酸]]同一性を共有し、サブファミリーのメンバーは少なくとも55%のアミノ酸同一性を共有することが推奨されている。
現在の命名法ガイドラインでは、新しいCYPファミリーのメンバーは少なくとも40%の[[amino acid/ja|アミノ酸]]同一性を共有し、サブファミリーのメンバーは少なくとも55%のアミノ酸同一性を共有することが推奨されている。命名法委員会は、基本遺伝子名（[http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html Cytochrome P450 Homepage] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20100627184446/http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html |date=2010-06-27 }}）と[[allele/ja|対立遺伝子]]名（[https://www.pharmvar.org// CYP Allele Nomenclature Committee])の両方を割り当て、追跡している。
命名法委員会は、基本遺伝子名（[http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html Cytochrome P450 Homepage] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20100627184446/http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html |date=2010-06-27 }}）と[[allele/ja|対立遺伝子]]名（[https://www.pharmvar.org// CYP Allele Nomenclature Committee]）の両方を割り当て、追跡している。
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== 分類 ==
== 分類 ==
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;P450系のみ：外部からの還元力を必要としない。代表的なものに[[thromboxane synthase/ja|トロンボキサン合成酵素]]（CYP5）、[[prostacyclin synthase/ja|プロスタサイクリン合成酵素]]（CYP8）、CYP74A（[[allene oxide synthase/ja|アレンオキシド合成酵素]]）がある。
;P450系のみ：外部からの還元力を必要としない。代表的なものに[[thromboxane synthase/ja|トロンボキサン合成酵素]]（CYP5）、[[prostacyclin synthase/ja|プロスタサイクリン合成酵素]]（CYP8）、CYP74A（[[allene oxide synthase/ja|アレンオキシド合成酵素]]）がある。


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シトクロムP450が触媒する最も一般的な反応はモノオキシゲナーゼ反応であり、例えば、有機基質（RH）の脂肪族位に酸素の1原子を挿入し、もう1つの酸素原子は[[redox/ja|還元]]されて水になる：
The most common reaction catalyzed by cytochromes P450 is a monooxygenase reaction, e.g., insertion of one atom of oxygen into the aliphatic position of an organic substrate (RH), while the other oxygen atom is [[redox|reduced]] to water:
{{center|1=
{{center|1=
RH + O<sub>2</sub> + NADPH + H<sup>+</sup> → ROH + H<sub>2</sub>O + NADP<sup>+</sup>
RH + O<sub>2</sub> + NADPH + H<sup>+</sup> → ROH + H<sub>2</sub>O + NADP<sup>+</sup>  
}} Many [[hydroxylation]] reactions (insertion of [[hydroxyl]] groups) use CYP enzymes.
}} 多くの[[hydroxylation/ja|水酸化]]反応（[[hydroxyl/ja|水酸基]]の挿入）にはCYP酵素が使われる。
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==メカニズム==
==Mechanism==
{{Anchor|Mechanism}}
[[Image:P450cycle.svg|alt=The P450 catalytic cycle|thumb|400px|The "Fe(V) intermediate" at the bottom left is a simplification: it is an Fe(IV) with a [[noninnocent ligand|radical heme ligand]].]]
[[Image:P450cycle.svg|alt=P450触媒サイクル|thumb|400px|左下の「Fe(V)中間体」は単純化したもので、[[noninnocent ligand/ja|ラジカルヘム配位子]]を持つFe(IV)である。]]
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=== 構造 ===
=== Structure ===
シトクロムP450の活性部位にはヘム鉄中心がある。鉄は[[cysteine/ja|システイン]][[thiolate/ja|チオラート]][[ligand/ja|リガンド]]を介してタンパク質に結合している。このシステインといくつかの隣接残基は、既知のP450において高度に保存されており、正式な[[PROSITE/ja|PROSITE]]シグネチャーコンセンサスパターン[FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - <u>C</u> - [LIVMFAP] - [GAD]を持っている。P450によって触媒される反応は多種多様であるため、多くのP450の活性と特性は多くの点で異なっている。一般的に、P450の触媒サイクルは以下のように進行する：
The active site of cytochrome P450 contains a heme-iron center. The iron is tethered to the protein via a [[cysteine]] [[thiolate]] [[ligand]]. This cysteine and several flanking residues are highly conserved in known P450s, and have the formal [[PROSITE]] signature consensus pattern [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - <u>C</u> - [LIVMFAP] - [GAD]. Because of the vast variety of reactions catalyzed by P450s, the activities and properties of the many P450s differ in many aspects. In general, the P450 catalytic cycle proceeds as follows:
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===触媒サイクル===
===Catalytic cycle===
# 基質は[[heme group/ja|ヘム基]]に近接し、チオラート軸とは反対側に結合する。 基質が結合すると、活性部位のコンフォメーションが変化し、多くの場合、水分子がヘム鉄の遠位軸配位位置からはずれ、ヘム鉄の状態が低スピンから高スピンへと変化する。
# Substrate binds in proximity to the [[heme group]], on the side opposite to the axial thiolate.  Substrate binding induces a change in the conformation of the active site, often displacing a water molecule from the distal axial coordination position of the heme iron, and changing the state of the heme iron from low-spin to high-spin.
# 基質が結合すると、NAD(P)Hから[[cytochrome P450 reductase/ja|シトクロムP450還元酵素]]または関連する別の[[reductase/ja|還元酵素]]を介して電子移動が起こる。
# Substrate binding induces electron transfer from NAD(P)H via [[cytochrome P450 reductase]] or another associated [[reductase]].
# 分子状酸素は、結果として生じる第一鉄ヘム中心に遠位軸配位で結合し、最初はオキシミオグロビンに似た[[transition metal dioxygen complex/ja|酸素付加体]]を与える。
# Molecular oxygen binds to the resulting ferrous heme center at the distal axial coordination position, initially giving a [[transition metal dioxygen complex|dioxygen adduct]] similar to oxy-myoglobin.
# 第2の電子は、[[cytochrome P450 reductase/ja|シトクロムP450還元酵素]]、[[ferredoxin/ja|フェレドキシン]]、[[cytochrome b5/ja||シトクロムb<sub>5</sub>]]のいずれかから移動し、Fe-O<sub>2</sub>付加体を還元して短命のペルオキソ状態を与える。
# A second electron is transferred, from either [[cytochrome P450 reductase]], [[ferredoxin]]s, or [[cytochrome b5|cytochrome b<sub>5</sub>]], reducing the Fe-O<sub>2</sub> adduct to give a short-lived peroxo state.
# ステップ4で形成されたペルオキソ基は急速に2回プロトン化され、1分子の水を放出し、'''P450化合物1'''（または単に化合物I）と呼ばれる高反応性種を形成する。 この反応性の高い中間体は2010年に単離され、P450化合物1は、[[porphyrin/ja|ポルフィリン]]とチオラート配位子上にさらに酸化当量が[[delocalized/ja|非局在化]]した鉄(IV)オキソ（または[[ferryl/ja|フェリル]]）種である。代替的なフェリル[[high-valent iron/ja|鉄(V)-オキソ]]の証拠は不足している。
# The peroxo group formed in step 4 is rapidly protonated twice, releasing one molecule of water and forming the highly reactive species referred to as '''P450 Compound 1''' (or just Compound I).  This highly reactive intermediate was isolated in 2010, P450 Compound 1 is an iron(IV) oxo (or [[ferryl]]) species with an additional oxidizing equivalent [[delocalized]] over the [[porphyrin]] and thiolate ligands. Evidence for the alternative perferryl [[high-valent iron|iron(V)-oxo]] is lacking.
# 関与する基質と酵素に応じて、P450酵素は多種多様な反応のいずれかを触媒することができる。 この図に、仮定の水酸化反応を示す。 生成物が活性部位から放出された後、酵素は元の状態に戻り、水分子が鉄核の遠位配位位置を占めるように戻る。
# Depending on the substrate and enzyme involved, P450 enzymes can catalyze any of a wide variety of reactions.  A hypothetical hydroxylation is shown in this illustration.  After the product has been released from the active site, the enzyme returns to its original state, with a water molecule returning to occupy the distal coordination position of the iron nucleus.
[[File:FeIVO 2.tif|thumb|left|シトクロムP450が、ヘムラジカルカチオンと結合した酸化鉄(IV)である「化合物I」の作用によって炭化水素をアルコールに変換する際に利用する[[Oxygen rebound mechanism/ja|酸素リバウンド機構]]。|300px]]
[[File:FeIVO 2.tif|thumb|left|[[Oxygen rebound mechanism]] utilized by cytochrome P450 for conversion of hydrocarbons to alcohols via the action of "compound I", an iron(IV) oxide bound to a heme radical cation.|300px]]
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# モノ酸素化の代替経路は、"過酸化物シャント"（図中の経路 "S"）である。この経路は、過酸化物や次亜塩素酸塩のような酸素原子供与体による第二鉄-基質複合体の酸化を伴う。 仮想的な過酸化物 "XOOH "を図に示す。
# An alternative route for mono-oxygenation is via the "peroxide shunt" (path "S" in figure). This pathway entails oxidation of the ferric-substrate complex with oxygen-atom donors such as peroxides and hypochlorites.  A hypothetical peroxide "XOOH" is shown in the diagram.
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===スペクトロスコピー===
===Spectroscopy===
基質の結合は酵素のスペクトル特性に反映され、390&nbsp;nmで吸光度が増加し、420&nbsp;nmで減少する。これは差スペクトルによって測定することができ、"type&nbsp;I"差スペクトルと呼ばれる（図の挿入グラフ参照）。 基質によっては、スペクトル特性に逆の変化、すなわち "逆タイプ&nbsp;I"スペクトルを引き起こすものもあり、その過程はまだ不明である。 ヘム鉄に直接結合する阻害剤とある種の基質は、430&nbsp;nmに極大、390&nbsp;nmに極小を持つタイプ&nbsp;II差スペクトルを生じる（図の挿入グラフ参照）。 還元当量がない場合、この複合体は安定なままである可能性があり、吸光度測定から結合の程度を''試験管内''で決定することができる。
Binding of substrate is reflected in the spectral properties of the enzyme, with an increase in absorbance at 390&nbsp;nm and a decrease at 420&nbsp;nm. This can be measured by difference spectroscopies and is referred to as the "type&nbsp;I" difference spectrum (see inset graph in figure).  Some substrates cause an opposite change in spectral properties, a "reverse type&nbsp;I" spectrum, by processes that are as yet unclear.  Inhibitors and certain substrates that bind directly to the heme iron give rise to the type&nbsp;II difference spectrum, with a maximum at 430&nbsp;nm and a minimum at 390&nbsp;nm (see inset graph in figure).  If no reducing equivalents are available, this complex may remain stable, allowing the degree of binding to be determined from absorbance measurements ''in vitro''
C: 一酸化炭素（CO）が還元型P450に結合すると、触媒サイクルは中断される。この反応により、450&nbsp;nmに極大を持つ古典的なCO差スペクトルが得られる。しかし、COの触媒阻害作用はCYPによって異なり、CYP3Aファミリーは比較的影響を受けにくい。
C: If carbon monoxide (CO) binds to reduced P450, the catalytic cycle is interrupted. This reaction yields the classic CO difference spectrum with a maximum at 450&nbsp;nm. However, the interruptive and inhibitory effects of CO varies upon different CYPs such that the CYP3A family is relatively less affected.
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==ヒトにおけるP450==
==P450s in humans==
{{Anchor|P450s in humans}}
Human P450s are primarily membrane-associated proteins located either in the inner membrane of [[mitochondria]] or in the [[endoplasmic reticulum]] of cells. P450s metabolize thousands of [[endogenous]] and [[exogenous]] chemicals. Some P450s metabolize only one (or a very few) substrates, such as ''CYP19'' ([[aromatase]]), while others may metabolize multiple [[Substrate (biochemistry)|substrates]]. Both of these characteristics account for their central importance in [[medicine]]. Cytochrome P450 enzymes are present in most tissues of the body, and play important roles in [[hormone]] synthesis and breakdown (including [[estrogen]] and [[testosterone]] synthesis and metabolism), [[cholesterol]] synthesis, and [[vitamin D]] metabolism. Cytochrome P450 enzymes also function to metabolize potentially toxic compounds, including [[drugs]] and products of endogenous metabolism such as [[bilirubin]], principally in the [[liver]].
ヒトのP450は、主に[[mitochondria/ja|ミトコンドリア]]の内膜か細胞の[[endoplasmic reticulum/ja|小胞体]]に存在する膜関連タンパク質である。P450は何千もの[[endogenous/ja|内因性]]および[[exogenous/ja|外因性]]化学物質を代謝する。P450の中には、''CYP19''（[[aromatase/ja|アロマターゼ]]）のように1つの基質（またはごく少数の基質）のみを代謝するものもあれば、複数の[[Substrate (biochemistry)/ja|基質]]を代謝するものもある。これらの特徴の両方が、[[medicine/ja|医学]]における中心的な重要性の理由である。シトクロムP450酵素は身体のほとんどの組織に存在し、[[hormone/ja|ホルモン]]の合成と分解（[[estrogen/ja|エストロゲン]]と[[testosterone/ja|テストステロン]]の合成と代謝を含む）、[[cholesterol/ja|コレステロール]]の合成、[[vitamin D/ja|ビタミンD]]の代謝において重要な役割を担っている。シトクロムP450酵素はまた、主に[[liver/ja|肝臓]]において、[[drugs/ja|薬物]]や[[bilirubin/ja|ビリルビン]]のような内因性代謝産物など、潜在的に毒性のある化合物を代謝する働きもする。
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Human Genome Project/ja|ヒトゲノムプロジェクト]]は、様々なシトクロームP450酵素をコードする57のヒト遺伝子を同定した。
The [[Human Genome Project]] has identified 57 human genes coding for the various cytochrome P450 enzymes.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===薬物代謝===
===Drug metabolism===
[[File:PropDrugsMetabCYP.png|thumb|400px|異なるP450ファミリーによって代謝される抗真菌薬の割合]]。
[[File:PropDrugsMetabCYP.png|thumb|400px|Proportion of antifungal drugs metabolized by different families of P450s.]]
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{Further/ja|Drug metabolism/ja}}
{{Further|Drug metabolism}}
P450は[[drug metabolism/ja|薬物代謝]]に関与する主要な酵素であり、代謝全体の約75％を占める。ほとんどの薬物は、P450によって直接または体外への[[excretion/ja|排泄]]促進によって不活性化される。しかし、多くの物質はP450によって[[bioactivation/ja|生物活性化]]され、[[antiplatelet drug/ja|抗血小板薬]]のような活性化合物を形成する。[[clopidogrel/ja|クロピドグレル]]やアヘン[[codeine/ja|コデイン]]のようにである。
P450s are the major enzymes involved in [[drug metabolism]], accounting for about 75% of the total metabolism. Most drugs undergo deactivation by P450s, either directly or by facilitated [[excretion]] from the body. However, many substances are [[bioactivation|bioactivated]] by P450s to form their active compounds like the [[antiplatelet drug]] [[clopidogrel]] and the opiate [[codeine]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
CYP450酵素スーパーファミリーは57の活性サブセットからなり、7つがほとんどの医薬品の代謝に重要な役割を果たしている。第1相（解毒）におけるCYP450酵素（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5）の量の変動は、遺伝子発現に個人差があるため、個人によって様々な影響を及ぼす可能性がある。このばらつきは、酵素の遺伝子多型によるもので、酵素の機能と発現にばらつきが生じる。個人の薬物代謝を最適化するためには、遺伝子検査を行い、個人のCYP450多型に対応した機能性食品や特定の植物栄養素を決定する必要がある。このような遺伝的変異を理解することは、薬物療法の有効性を高め、副作用を軽減するための個別化に役立つ。
The CYP450 enzyme superfamily comprises 57 active subsets, with seven playing a crucial role in the metabolism of most pharmaceuticals. The fluctuation in the amount of CYP450 enzymes (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, and CYP3A5) in phase 1 (detoxification) can have varying effects on individuals, as genetic expression varies from person to person. This variation is due to the enzyme’s genetic polymorphism, which leads to variability in its function and expression. To optimize drug metabolism in individuals, genetic testing should be conducted to determine functional foods and specific phytonutrients that cater to the individual’s CYP450 polymorphism. Understanding these genetic variations can help personalize drug therapies for improved effectiveness and reduced adverse reactions.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===薬物相互作用===
====Drug interaction====
多くの薬物は、アイソザイムの生合成を誘導する（[[Regulation of gene expression/ja|酵素誘導]]）か、P450の活性を直接阻害する（[[enzyme inhibition/ja|酵素阻害]]）かのどちらかによって、様々なP450[[isozyme/ja|アイソザイム]]の活性を増減させる可能性がある。古典的な例としては、[[CYP1A2/ja|CYP1A2]]、[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]、[[CYP2C19/ja|CYP2C19]]、[[CYP3A4/ja|CYP3A4]]を誘導する[[phenytoin/ja|フェニトイン]]などの[[Anticonvulsant/ja|抗てんかん薬]]が挙げられる。
Many drugs may increase or decrease the activity of various P450 [[isozyme]]s either by inducing the biosynthesis of an isozyme ([[Regulation of gene expression|enzyme induction]]) or by directly inhibiting the activity of the P450 ([[enzyme inhibition]]). A classical example includes [[Anticonvulsant|anti-epileptic drugs]], such as [[phenytoin]], which induces [[CYP1A2]], [[CYP2C9]], [[CYP2C19]], and [[CYP3A4]].
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
P450酵素活性の変化は、様々な薬物の[[drug interaction/ja|代謝]]や[[medical clearance/ja|クリアランス]]に影響を及ぼす可能性があるからである。例えば、ある薬物が別の薬物のP450を介した代謝を阻害した場合、2番目の薬物は体内で毒性レベルまで蓄積する可能性がある。したがって、このような薬物相互作用がある場合には、投与量を調節するか、P450系と相互作用しない薬物を選択する必要がある。このような薬物相互作用は、患者にとって極めて重要な薬物、重大な[[adverse effect/ja|副作用]]を伴う薬物、または[[therapeutic index/ja|治療指数]]の狭い薬物を使用する場合に特に考慮する必要があるが、どのような薬物でも薬物代謝の変化により血漿中濃度が変化する可能性がある。
Effects on P450 isozyme activity are a major source of adverse [[drug interaction]]s, since changes in P450 enzyme activity may affect the [[drug metabolism|metabolism]] and [[medical clearance|clearance]] of various drugs. For example, if one drug inhibits the P450-mediated metabolism of another drug, the second drug may accumulate within the body to toxic levels. Hence, these drug interactions may necessitate dosage adjustments or choosing drugs that do not interact with the P450 system. Such drug interactions are especially important to consider when using drugs of vital importance to the patient, drugs with significant [[adverse effect|side-effects]], or drugs with a narrow [[therapeutic index]], but any drug may be subject to an altered plasma concentration due to altered drug metabolism.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
CYP3A4の基質の多くは、[[amiodarone/ja|アミオダロン]]や[[carbamazepine/ja|カルバマゼピン]]などの[[therapeutic index/ja|治療指数]]が狭い薬物である。これらの薬物はCYP3A4によって代謝されるため、これらの薬物の[[mean plasma levels/ja|平均血漿中濃度]]は酵素阻害によって上昇することもあれば、酵素誘導によって低下することもある。
Many substrates for CYP3A4 are drugs with a narrow [[therapeutic index]], such as [[amiodarone]] or [[carbamazepine]]. Because these drugs are metabolized by CYP3A4, the [[mean plasma levels]] of these drugs may increase because of enzyme inhibition or decrease because of enzyme induction.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
'''CYP450酵素の栄養調節： 誘導と阻害のバランス'''
'''Nutritional Modulation of CYP450 Enzymes: Balancing Induction and Inhibition'''
アブラナ科の野菜はCYP1A1を誘導し、CYP1B1のアップレギュレーションを助ける。これらの野菜はベリー類とともに、体内でのエストロゲンの処理にも影響を与える。ベリー類はCYP1A1の活性を低下させると考えられているが、アブラナ科の野菜はCYP1B1酵素よりもCYP1A酵素の活性を高める可能性がある。
Cruciferous vegetables are induce CYP1A1 and aid in the upregulation of CYP1B1. These vegetables, along with berries, can also influence estrogen processing in the body. Berries are believed to reduce the activity of CYP1A1, while cruciferous vegetables may boost the activity of CYP1A enzymes over CYP1B1 enzymes.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
多くの食品に含まれる[[Resveratrol/ja|レスベラトロール]]、[[ellagic/ja|エラグ酸]]、[[quercetin/ja|ケルセチン]]は、CYP1A2活性に影響を及ぼす。
[[Resveratrol]], [[ellagic]] acid [[quercetin]], found in many foods, affect CYP1A2 activity.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
====他の物質との相互作用====
====Interaction of other substances====
天然に存在する化合物もP450活性を誘導または阻害する可能性がある。例えば、[[bergamottin/ja|ベルガモッティン]]、[[dihydroxybergamottin/ja|ジヒドロキシベルガモッティン]]、[[paradicin-A/ja|パラダイシン-A]]など、[[grapefruit juice/ja|グレープフルーツジュース]]や他のいくつかの果汁に含まれる[[Bioactive compound/ja|生理活性化合物]]は、CYP3A4を介した[[Grapefruit–drug interactions/ja|特定の医薬品]]の代謝を阻害し、[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]の上昇につながり、その結果、[[overdosing/ja|過剰投与]]の可能性が高いことがわかっている。このようなリスクがあるため、薬物を服用している間はグレープフルーツジュースや生のグレープフルーツを完全に避けることが通常勧められる。
Naturally occurring compounds may also induce or inhibit P450 activity. For example, [[Bioactive compound|bioactive]] compounds found in [[grapefruit juice]] and some other fruit juices, including [[bergamottin]], [[dihydroxybergamottin]], and [[paradicin-A]], have been found to inhibit CYP3A4-mediated metabolism of [[Grapefruit–drug interactions|certain medications]], leading to increased [[bioavailability]] and, thus, the strong possibility of [[overdosing]]. Because of this risk, avoiding grapefruit juice and fresh grapefruits entirely while on drugs is usually advised.
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他の例もある：
Other examples:
* [[Saint-John's wort/ja|セイヨウオトギリソウ]]は[[CYP3A4/ja|CYP3A4]]を[[Regulation of gene expression/ja|誘導]]する一般的な[[herbal remedy/ja|ハーブ療法]]である。また、[[CYP1A1/ja|CYP1A1]], [[CYP1B1/ja|CYP1B1]]を阻害する。
* [[Saint-John's wort]], a common [[herbal remedy]] [[Regulation of gene expression|induces]] [[CYP3A4]], but also inhibits [[CYP1A1]], [[CYP1B1]].
* [[Tobacco smoking/ja|タバコ喫煙]]は[[CYP1A2/ja|CYP1A2]]を誘導する（CYP1A2基質の例は[[clozapine/ja|クロザピン]]、[[olanzapine/ja|オランザピン]]、[[fluvoxamine/ja|フルボキサミン]]）。
* [[Tobacco smoking]] induces [[CYP1A2]] (example CYP1A2 substrates are [[clozapine]], [[olanzapine]], and [[fluvoxamine]])
* 比較的高濃度では、[[carambola/ja|スターフルーツ]]ジュースも[[CYP2A6/ja|CYP2A6]]や他のP450を阻害することが示されている。[[Watercress/ja|クレソン]]はシトクロームP450[[CYP2E1/ja|CYP2E1]]の阻害剤としても知られており、特定の医薬品（例えば[[chlorzoxazone/ja|クロルゾキサゾン]]）を服用している人の薬物代謝を変化させる可能性がある。
* At relatively high concentrations, [[carambola|starfruit]] juice has also been shown to inhibit [[CYP2A6]] and other P450s. [[Watercress]] is also a known inhibitor of the cytochrome P450 [[CYP2E1]], which may result in altered drug metabolism for individuals on certain medications (e.g., [[chlorzoxazone]]).
* [[Tributyltin/ja|トリブチルスズ]]はシトクロームP450の機能を阻害し、軟体動物の男性化をもたらすことが判明している。
* [[Tributyltin]] has been found to inhibit the function of cytochrome P450, leading to masculinization of mollusks.
* 2つの注目すべきアルカロイド[[berberine/ja|ベルベリン]]と[[hydrastine/ja|ヒドラスチン]]を含む[[Goldenseal/ja|金ニンジン]]は、P450マーカー酵素活性（CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4が関与）を変化させることが示されている。
* [[Goldenseal]], with its two notable alkaloids [[berberine]] and [[hydrastine]], has been shown to alter P450-marker enzymatic activities (involving CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4).
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===その他のP450特有の機能===
===Other specific P450 functions===
</div>


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====ステロイドホルモン====
====Steroid hormones====
[[File:Steroidogenesis.svg|thumb|400px|[[Steroidogenesis/ja|ステロイド生成]]、シトクロームP450酵素が行う酵素活性の多くを示す。HSD：ヒドロキシステロイド脱水素酵素。]]
[[File:Steroidogenesis.svg|thumb|400px|[[Steroidogenesis]], showing many of the enzyme activities that are performed by cytochrome P450 enzymes. HSD: Hydroxysteroid dehydrogenase.]]
シトクロムP450酵素のサブセットは、[[adrenal gland/ja|副腎]]、[[gonad/ja|生殖腺]]、および末梢組織による[[steroid hormone/ja|ステロイドホルモン]]の合成（[[steroidogenesis/ja|ステロイド生成]]）において重要な役割を果たしている：
A subset of cytochrome P450 enzymes play important roles in the synthesis of [[steroid hormone]]s ([[steroidogenesis]]) by the [[adrenal gland|adrenal]]s, [[gonad]]s, and peripheral tissue:
* 副腎[[mitochondrion/ja|ミトコンドリア]]の[[CYP11A1/ja|CYP11A1]]（P450sccまたはP450c11a1としても知られる）は、「以前は20,22-デスモラーゼとして知られていた活性」（ステロイド20α-ヒドロキシラーゼ、ステロイド22-ヒドロキシラーゼ、コレステロール[[Side chain/ja|側鎖]]切断）に影響を及ぼす。
* [[CYP11A1]] (also known as P450scc or P450c11a1) in adrenal [[mitochondrion|mitochondria]] affects "the activity formerly known as 20,22-desmolase" (steroid 20α-hydroxylase, steroid 22-hydroxylase, cholesterol [[Side chain|side-chain]] scission).
* [[adrenal cortex/ja|副腎皮質]]の[[inner mitochondrial membrane/ja|ミトコンドリア内膜]]に存在する[[CYP11B1/ja|CYP11B1]]（P450c11βタンパク質をコードする）は、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼ、ステロイド[[18-hydroxylase/ja|18-ヒドロキシラーゼ]]、ステロイド18-メチルオキシダーゼ活性を持つ。
* [[CYP11B1]] (encoding the protein P450c11β) found in the [[inner mitochondrial membrane]] of [[adrenal cortex]] has steroid 11β-hydroxylase, steroid [[18-hydroxylase]], and steroid 18-methyloxidase activities.
* 副腎[[zona glomerulosa/ja|糸球体座]]のミトコンドリアのみに存在する[[CYP11B2/ja|CYP11B2]]（P450c11ASタンパク質をコードする）は、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼ活性、ステロイド18-ヒドロキシラーゼ活性、ステロイド18-メチルオキシダーゼ活性を持つ。
* [[CYP11B2]] (encoding the protein P450c11AS), found only in the mitochondria of the adrenal [[zona glomerulosa]], has steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18-methyloxidase activities.
* 副腎皮質の小胞体にある[[CYP17A1/ja|CYP17A1]]は、ステロイド17α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性を持つ。
* [[CYP17A1]], in endoplasmic reticulum of adrenal cortex has steroid 17α-hydroxylase and 17,20-lyase activities.
* 副腎皮質の[[CYP21A2/ja|CYP21A2]]（P450c21）は[[21-hydroxylase/ja|21-ヒドロキシラーゼ]]活性を持つ。
* [[CYP21A2]] (P450c21) in adrenal cortex conducts [[21-hydroxylase]] activity.
* [[gonads/ja|生殖腺]]、[[brain/ja|脳]]、[[adipose tissue/ja|脂肪組織]]などの[[endoplasmic reticulum/ja|小胞体]]に存在する[[CYP19A/ja|CYP19A]]（P450arom、[[aromatase/ja|アロマターゼ]]）は、[[androgens/ja|アンドロゲン]]から[[estrogens/ja|エストロゲン]]への[[aromatization/ja|芳香族化]]を触媒する。
* [[CYP19A]] (P450arom, [[aromatase]]) in [[endoplasmic reticulum]] of [[gonads]], [[brain]], [[adipose tissue]], and elsewhere catalyzes [[aromatization]] of [[androgens]] to [[estrogens]].
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====多価不飽和脂肪酸とエイコサノイド====
====Polyunsaturated fatty acids and eicosanoids====
ある種のチトクロームP450酵素は、[[polyunsaturated fatty acid/ja|多価不飽和脂肪酸]]（PUFA）を生物学的に活性な細胞間[[cell signaling/ja|細胞シグナル伝達]]分子（[[eicosanoid/ja|エイコサノイド]]）に代謝すること、および/またはPUFAの生物学的に活性な代謝産物を活性の低いまたは不活性な産物に代謝することに重要である。 これらのCYPは[[cytochrome P450 omega hydroxylase/ja|シトクロムP450オメガヒドロキシラーゼ]]および/または[[epoxygenase/ja|エポキシゲナーゼ]]酵素活性を有する。
Certain cytochrome P450 enzymes are critical in metabolizing [[polyunsaturated fatty acid]]s (PUFAs) to biologically active, intercellular [[cell signaling]] molecules ([[eicosanoid]]s) and/or metabolize biologically active metabolites of the PUFA to less active or inactive products.  These CYPs possess [[cytochrome P450 omega hydroxylase]] and/or [[epoxygenase]] enzyme activity.
* [[CYP1A1/ja|CYP1A1]]、[[CYP1A2/ja|CYP1A2]]、[[CYP2E1/ja|CYP2E1]]は内因性PUFAをシグナル伝達分子に代謝する：これらは[[arachidonic acid/ja|アラキドン酸]]（すなわちAA）を19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（すなわち19-HETE）に代謝する。19-HETE；[[20-Hydroxyeicosatetraenoic acid/ja|20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸]]を参照）；[[eicosapentaenoic acid/ja|エイコサペンタエン酸]]（すなわち。EPA）から[[epoxyeicosatetraenoic acid/ja|エポキシエイコサテトラエン酸]]（すなわちEEQ）へ、そして[[docosahexaenoic acid/ja|ドコサヘキサエン酸]]（すなわちDHA）から[[epoxydocosapentaenoic acid/ja|エポキシドコサペンタエン酸]]（すなわちEDP）へと変化する。
* [[CYP1A1]], [[CYP1A2]], and [[CYP2E1]] metabolize endogenous PUFAs to signaling molecules: they metabolize [[arachidonic acid]] (i.e. AA) to 19-hydroxyeicosatetraenoic acid (i.e. 19-HETE; see [[20-Hydroxyeicosatetraenoic acid|20-hydroxyeicosatetraenoic acid]]); [[eicosapentaenoic acid]] (i.e. EPA) to [[epoxyeicosatetraenoic acid]]s (i.e. EEQs); and [[docosahexaenoic acid]] (i.e. DHA) to [[epoxydocosapentaenoic acid]]s (i.e. EDPs).
* [[CYP2C8/ja|CYP2C8]]、[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]、[[CYP2C18/ja|CYP2C18]]、[[CYP2C19/ja|CYP2C19]]、および[[CYP2J2/ja|CYP2J2]]は、内因性PUFAをシグナル伝達分子に代謝する：これらの分子は、AAを[[epoxyeicosatetraenoic acid/ja|ポキシエイコサテトラエン酸]]（すなわちEETs）に、EPAをEEQsに、DHAをEDPsに代謝する。
* [[CYP2C8]], [[CYP2C9]], [[CYP2C18]], [[CYP2C19]], and [[CYP2J2]] metabolize endogenous PUFAs to signaling molecules: they metabolize AA to [[epoxyeicosatetraenoic acid]]s (i.e. EETs); EPA to EEQs; and DHA to EDPs.
* [[CYP2S1/ja|CYP2S1]]はPUFAをシグナル伝達分子に代謝する：AAをEETに、EPAをEEQに代謝する。
* [[CYP2S1]] metabolizes PUFA to signaling molecules: it metabolizes AA to EETs and EPA to EEQs.
* [[CYP3A4/ja|CYP3A4]]はAAをEETシグナル伝達分子に代謝する。
* [[CYP3A4]] metabolizes AA to EET signaling molecules.
* [[CYP4A11/ja|CYP4A11]]は、内因性PUFAをシグナル伝達分子に代謝する：AAを20-HETEとEETsに代謝し、DHAを22-ヒドロキシ-DHA（すなわち12-HDHA）にヒドロキシル化する。
* [[CYP4A11]] metabolizes endogenous PUFAs to signaling molecules: it metabolizes AA to 20-HETE and EETs; it also hydroxylates DHA to 22-hydroxy-DHA (i.e. 12-HDHA).
* [[CYP4F2/ja|CYP4F2]]、CYP4F3A、CYP4F3B（後の2つのCYPについては[[CYP4F3/ja|CYP4F3]]を参照）は、PUFAをシグナル伝達分子に代謝する。また、EPAを19-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（19-HEPE）と20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（20-HEPE）に代謝し、DHAを22-HDAに代謝する。 また、シグナル伝達分子の活性を不活性化または低下させる： [[leukotriene B4/ja|ロイコトリエンB4]]（LTB4）を20-ヒドロキシLTB4に、[[5-hydroxyeicosatetraenoic acid/ja|5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸]]（5-HETE）を5,20-ジHETEに、[[5-oxo-eicosatetraenoic acid/ja|5-オキソエイコサテトラエン酸]]（5-オキソ-ETE）を5-オキソに代謝する、 20-ヒドロキシ-ETE、[[12-hydroxyeicosatetraenoic acid/ja|12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸]]（12-HETE）→12,20-ジHETE、EETs→20-ヒドロキシ-EETs、[[lipoxin/ja|リポキシン]]類→20-ヒドロキシ生成物である。
* [[CYP4F2]], CYP4F3A, and CYP4F3B (see [[CYP4F3]] for latter two CYPs) metabolize PUFAs to signaling molecules: they metabolizes AA to 20-HETE. They also metabolize EPA to 19-hydroxyeicosapentaenoic acid (19-HEPE) and 20-hydroxyeicosapentaenoic acid (20-HEPE) as well as metabolize DHA to 22-HDA.  They also inactivate or reduce the activity of signaling molecules: they metabolize [[leukotriene B4]] (LTB4) to 20-hydroxy-LTB4, [[5-hydroxyeicosatetraenoic acid]] (5-HETE) to 5,20-diHETE, [[5-oxo-eicosatetraenoic acid]] (5-oxo-ETE) to 5-oxo,20-hydroxy-ETE, [[12-hydroxyeicosatetraenoic acid]] (12-HETE) to 12,20-diHETE, EETs to 20-hydroxy-EETs, and [[lipoxin]]s to 20-hydroxy products.
* [[CYP4F8/ja|CYP4F8]]と[[CYP4F12/ja|CYP4F12]]はPUFAをシグナル伝達分子に代謝する：EPAをEEQに、DHAをEDPに代謝する。これらはまた、AAを18-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（18-HETE）と19-HETEに代謝する。
* [[CYP4F8]] and [[CYP4F12]] metabolize PUFAs to signaling molecules: they metabolizes EPA to EEQs and DHA to EDPs. They also metabolize AA to 18-hydroxyeicosatetraenoic acid (18-HETE) and 19-HETE.
* LTB4は20-ヒドロキシ-LTB4に、（5-HETE）は5,20-ジHETEに、（5-オキソ-ETE）は5-オキソ,20-ヒドロキシ-ETEに、（12-HETE）は12,20-ジHETEに、EETsは20-ヒドロキシ-EETsに、[[lipoxin/ja|リポキシン]]類は20-ヒドロキシ生成物に代謝される。
* [[CYP4F11]] inactivates or reduces the activity of signaling molecules: it metabolizes LTB4 to 20-hydroxy-LTB4, (5-HETE) to 5,20-diHETE, (5-oxo-ETE) to 5-oxo,20-hydroxy-ETE, (12-HETE) to 12,20-diHETE, EETs to 20-hydroxy-EETs, and [[lipoxin]]s to 20-hydroxy products.
* [[CYP4F22/ja|CYP4F22]]は、非常に長い「[[very long chain fatty acids/ja|超長鎖脂肪酸]]」、すなわち炭素数28以上の脂肪酸をω-水酸化する。これらの特殊な脂肪酸のω-ヒドロキシル化は、皮膚の水分バリア機能を作り、維持するために重要である。CYP4F22の常染色体劣性不活性化突然変異は、ヒトの[[Congenital ichthyosiform erythrodema/ja|先天性魚鱗癬様紅斑]]の[[Lamellar ichthyosis/ja|ラメラ魚鱗癬]]亜型と関連している。
* [[CYP4F22]] ω-hydroxylates extremely long "[[very long chain fatty acids]]", i.e. fatty acids that are 28 or more carbons long. The ω-hydroxylation of these special fatty acids is critical to creating and maintaining the skin's water barrier function; autosomal recessive inactivating mutations of CYP4F22 are associated with the [[Lamellar ichthyosis]] subtype of [[Congenital ichthyosiform erythrodema]] in humans.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
===ヒトのCYPファミリー===
===CYP families in humans===
ヒトには57の遺伝子と59以上の[[pseudogene/ja|偽遺伝子]]があり、18のシトクロームP450遺伝子ファミリーと43のサブファミリーに分かれている。これは遺伝子とそれらがコードするタンパク質の要約である。詳しい情報はシトクロームP450命名法委員会のホームページを参照のこと。
Humans have 57 genes and more than 59 [[pseudogene]]s divided among 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies. This is a summary of the genes and of the proteins they encode. See the homepage of the cytochrome P450 Nomenclature Committee for detailed information.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
| '''Family''' || '''Function''' || '''Members''' || '''Genes''' || '''Pseudogenes'''
| '''ファミリー''' || '''機能''' || '''メンバー''' || '''遺伝子''' || '''偽遺伝子'''
  |-
  |-
  | '''CYP1''' ||  drug and steroid (especially [[estrogen]]) metabolism, [[benzo(a)pyrene|benzo[''a'']pyrene]] toxification (forming [[(+)-Benzo(a)pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide|(+)-benzo[''a'']pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide]])  || 3 subfamilies, 3 genes, 1 [[pseudogene]]  ||  [[CYP1A1]], [[CYP1A2]], [[CYP1B1]] || [[CYP1D1P]]
  | '''CYP1''' ||  薬物およびステロイド（特に[[estrogen/ja|エストロゲン]]）の代謝、[[benzo(a)pyrene/ja|ベンゾ[''a'']ピレン]]の毒化（[[(+)-Benzo(a)pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide/ja|(+)-ベンゾ[''a'']ピレン-7,8-ジヒドロジオール-9,10-エポキシド]]を形成する）  || 3サブファミリー、3遺伝子、1[[pseudogene/ja|偽遺伝子]]  ||  [[CYP1A1/ja|CYP1A1]], [[CYP1A2/ja|CYP1A2]], [[CYP1B1/ja|CYP1B1]] || [[CYP1D1P/ja|CYP1D1P]]
  |-
  |-
  | '''CYP2''' ||  drug and [[steroid]] metabolism   || 13 subfamilies, 16 genes, 16 [[pseudogene]]s ||  [[CYP2A6]], [[CYP2A7]], [[CYP2A13]], [[CYP2B6]], [[CYP2C8]], [[CYP2C9]], [[CYP2C18]], [[CYP2C19]], [[CYP2D6]], [[CYP2E1]], [[CYP2F1]], [[CYP2J2]], [[CYP2R1]], [[CYP2S1]], [[CYP2U1]], [[CYP2W1]] || Too many to list
  | '''CYP2''' ||  薬物および[[steroid/ja|ステロイド]]の代謝   || 13サブファミリー, 16遺伝子, 16 [[pseudogene/ja|偽遺伝子]]  ||  [[CYP2A6/ja|CYP2A6]], [[CYP2A7/ja|CYP2A7]], [[CYP2A13/ja|CYP2A13]], [[CYP2B6/ja|CYP2B6]], [[CYP2C8/ja|CYP2C8]], [[CYP2C9/ja|CYP2C9]], [[CYP2C18/ja|CYP2C18]], [[CYP2C19/ja|CYP2C19]], [[CYP2D6/ja|CYP2D6]], [[CYP2E1/ja|CYP2E1]], [[CYP2F1/ja|CYP2F1]], [[CYP2J2/ja|CYP2J2]], [[CYP2R1/ja|CYP2R1]], [[CYP2S1/ja|CYP2S1]], [[CYP2U1/ja|CYP2U1]], [[CYP2W1/ja|CYP2W1]] || 枚挙にいとまがない
  |-
  |-
  | '''CYP3''' ||  drug and [[steroid]] (including [[testosterone]]) metabolism   || 1 subfamily, 4 genes, 4 [[pseudogene]]s ||  [[CYP3A4]], [[CYP3A5]], [[CYP3A7]], [[CYP3A43]] || CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
  | '''CYP3''' ||  薬物と[[steroid/ja|ステロイド]] ([[testosterone/ja|テストステロン]]を含む) の代謝   || 1サブファミリー, 4遺伝子, 4[[pseudogene/ja|偽遺伝子]]  ||  [[CYP3A4/ja|CYP3A4]], [[CYP3A5/ja|CYP3A5]], [[CYP3A7/ja|CYP3A7]], [[CYP3A43/ja|CYP3A43]] || CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
  |-
  |-
  | '''CYP4''' ||  [[arachidonic acid]] or fatty acid metabolism   || 6 subfamilies, 12 genes, 10 [[pseudogene]]s ||  [[CYP4A11]], [[CYP4A22]], [[CYP4B1]], [[CYP4F2]], [[CYP4F3]], [[CYP4F8]], [[CYP4F11]], [[CYP4F12]], [[CYP4F22]], [[CYP4V2]], [[CYP4X1]], [[CYP4Z1]] || Too many to list
  | '''CYP4''' ||  [[arachidonic acid/ja|アラキドン酸]]あるいは脂肪酸代謝   || 6サブファミリー, 12遺伝子, 10[[pseudogene/ja|偽遺伝子]]  ||  [[CYP4A11/ja|CYP4A11]], [[CYP4A22/ja|CYP4A22]], [[CYP4B1/ja|CYP4B1]], [[CYP4F2/ja|CYP4F2]], [[CYP4F3/ja|CYP4F3]], [[CYP4F8/ja|CYP4F8]], [[CYP4F11/ja|CYP4F11]], [[CYP4F12/ja|CYP4F12]], [[CYP4F22/ja|CYP4F22]], [[CYP4V2/ja|CYP4V2]], [[CYP4X1/ja|CYP4X1]], [[CYP4Z1/ja|CYP4Z1]] || 枚挙にいとまがない
  |-
  |-
  | '''CYP5''' ||  [[thromboxane]] A<sub>2</sub> [[thromboxane-A synthase|synthase]]  || 1 subfamily, 1 gene ||  [[Thromboxane-A synthase|CYP5A1]] ||
  | '''CYP5''' ||  [[thromboxane/ja|トロンボキサン]] A<sub>2</sub> [[thromboxane-A synthase/ja|合成]]  || 1サブファミリー, 1遺伝子 ||  [[Thromboxane-A synthase/ja|CYP5A1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP7''' ||  [[bile acid]] biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus  || 2 subfamilies, 2 genes ||  [[CYP7A1]], [[CYP7B1]] ||
  | '''CYP7''' ||  [[bile acid/ja|胆汁酸]]生合成 ステロイド核の7α水酸化酵素  || 2サブファミリー, 2遺伝子 ||  [[CYP7A1/ja|CYP7A1]], [[CYP7B1/ja|CYP7B1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP8'''  || ''varied''  || 2 subfamilies, 2 genes ||  [[CYP8A1]] ([[prostacyclin]] synthase), [[CYP8B1]] (bile acid biosynthesis) ||
  | '''CYP8'''  || ''さまざま''  || 2サブファミリー, 2遺伝子 ||  [[CYP8A1/ja|CYP8A1]] ([[prostacyclin/ja|プロスタサイクリン]]合成酵素), [[CYP8B1/ja|CYP8B1]] (胆汁酸生合成) ||
  |-
  |-
  | '''CYP11''' ||  [[steroid]] biosynthesis  || 2 subfamilies, 3 genes ||  [[CYP11A1]], [[CYP11B1]], [[CYP11B2]] ||
  | '''CYP11''' ||  [[steroid/ja|ステロイド]]生合成 || 2サブファミリー, 3遺伝子 ||  [[CYP11A1/ja|CYP11A1]], [[CYP11B1/ja|CYP11B1]], [[CYP11B2/ja|CYP11B2]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP17''' ||  [[steroid]] biosynthesis, 17-alpha hydroxylase || 1 subfamily, 1 gene   ||  [[CYP17A1]] ||
  | '''CYP17''' ||  [[steroid/ja|ステロイド]]生合成、17α水酸化酵素 || 1サブファミリー, 1遺伝子   ||  [[CYP17A1/ja|CYP17A1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP19''' ||  [[steroid]] biosynthesis: [[aromatase]] synthesizes [[estrogen]]   || 1 subfamily, 1 gene  ||  [[CYP19A1]] ||
  | '''CYP19''' ||  [[steroid/ja|ステロイド]]生合成、17α水酸化酵素: [[aromatase/ja|アロマターゼ]]は[[estrogen/ja|エストロゲン]]を合成する。  || 1サブファミリー, 1遺伝子 ||  [[CYP19A1/ja|CYP19A1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP20''' ||  unknown function   || 1 subfamily, 1 gene ||  [[CYP20A1]] ||
  | '''CYP20''' ||  機能不明   || 1サブファミリー, 1遺伝子 ||  [[CYP20A1/ja|CYP20A1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP21''' ||  [[steroid]] biosynthesis  || 1 subfamilies, 1 gene, 1 pseudogene ||  [[CYP21A2]] || [[CYP21A1P]]
  | '''CYP21''' ||  [[steroid/ja|ステロイド]]生合成 || 1サブファミリー, 1遺伝子, 1偽遺伝子 ||  [[CYP21A2/ja|CYP21A2]] || [[CYP21A1P/ja|CYP21A1P]]
  |-
  |-
  | '''CYP24''' ||  [[vitamin D]] degradation  || 1 subfamily, 1 gene ||  [[CYP24A1]] ||
  | '''CYP24''' ||  [[vitamin D/ja]]劣化 || 1サブファミリー, 1遺伝子 ||  [[CYP24A1/ja|CYP24A1]] ||
  |-
  |-
  | '''[[CYP26]]''' ||  [[retinoic acid]] hydroxylase  || 3 subfamilies, 3 genes  ||  [[CYP26A1]], [[CYP26B1]], [[CYP26C1]] ||
  | '''[[CYP26/ja|CYP26]]''' ||  [[retinoic acid/ja|レチノイン酸]]水酸化酵素 || 3サブファミリー, 3遺伝子 ||  [[CYP26A1/ja|CYP26A1]], [[CYP26B1/ja|CYP26B1]], [[CYP26C1/ja|CYP26C1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP27''' || ''varied''  || 3 subfamilies, 3 genes ||  [[CYP27A1]] ([[bile acid]] biosynthesis), [[CYP27B1]] (vitamin D<sub>3</sub> 1-alpha hydroxylase, activates vitamin D<sub>3</sub>), [[CYP27C1]] (vitamin A1 to A2) ||
  | '''CYP27''' || ''さまざま''  || 3サブファミリー, 3遺伝子 ||  [[CYP27A1/ja|CYP27A1]] ([[bile acid/ja|胆汁酸]]生合成), [[CYP27B1/ja|CYP27B1]] (ビタミンD<sub>3</sub> 1-α水酸化酵素、ビタミンD<sub>3</sub>を活性化する), [[CYP27C1/ja|CYP27C1]] (ビタミンA1からA2へ) ||
  |-
  |-
  | '''CYP39''' ||  7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol   || 1 subfamily, 1 gene ||  [[CYP39A1]] ||
  | '''CYP39''' ||  24-ヒドロキシコレステロールの7α水酸化反応   || 1サブファミリー, 1遺伝子 ||  [[CYP39A1/ja|CYP39A1]] ||
  |-
  |-
  | '''CYP46''' ||  [[cholesterol]] 24-hydroxylase  || 1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene ||  [[CYP46A1]] || CYP46A4P
  | '''CYP46''' ||  [[cholesterol/ja|コレステロール]]24-水酸化酵素 || 1サブファミリー, 1遺伝子, 1偽遺伝子 ||  [[CYP46A1/ja|CYP46A1]] || CYP46A4P
  |-
  |-
  | '''CYP51''' ||  [[cholesterol]] biosynthesis  || 1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes  ||  [[CYP51A1]] ([[lanosterol]] 14-alpha demethylase) || CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3
  | '''CYP51''' ||  [[cholesterol/ja|コレステロール]]生合成  || 1サブファミリー, 1遺伝子, 3偽遺伝子 ||  [[CYP51A1/ja|CYP51A1]] ([[lanosterol/ja|ラノステロール]] 14α脱メチル化酵素) || CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3
|}
|}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 他の種のP450 ==
== P450s in other species ==
{{Anchor|P450s in other species}}
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== 動物 ===
=== Animals ===
他の動物はヒトよりも多くのP450遺伝子を持つことが多い。報告されている数は、海綿動物''[[Amphimedon queenslandica/ja|Amphimedon queenslandica]]''の35遺伝子から、頭索動物''[[Branchiostoma floridae/ja|Branchiostoma floridae]]''の235遺伝子に及ぶ。[[mice/ja|マウス]]は101のP450の遺伝子を持っており、[[sea urchin/ja|ウニ]]はさらに多い（おそらく120もの遺伝子を持っている）。
Other animals often have more P450 genes than humans do. Reported numbers range from 35 genes in the sponge ''[[Amphimedon queenslandica]]'' to 235 genes in the cephalochordate ''[[Branchiostoma floridae]]''. [[Mice]] have genes for 101 P450s, and [[sea urchin]]s have even more (perhaps as many as 120 genes).
ほとんどのCYP酵素はモノオキシゲナーゼ活性を持つと推定されており、これまで研究されてきたほとんどの哺乳類のCYPがそうである（例えば、[[aromatase/ja|CYP19]]や[[Thromboxane-A synthase/ja|CYP5]]を除く）。[[gene/ja|遺伝子]]や[[genome sequencing/ja|ゲノムの配列決定]]は、酵素機能の[[biochemical/ja|生化学的]]特徴付けをはるかに凌駕しているが、機能が知られているCYPに近い[[homology (biology)/ja|相同性]]を持つ多くの遺伝子が見つかっており、機能性を知る手がかりとなっている。
Most CYP enzymes are presumed to have monooxygenase activity, as is the case for most mammalian CYPs that have been investigated (except for, e.g., [[aromatase|CYP19]] and [[Thromboxane-A synthase|CYP5]]). [[Gene]] and [[genome sequencing]] is far outpacing [[biochemical]] characterization of enzymatic function, though many genes with close [[homology (biology)|homology]] to CYPs with known function have been found, giving clues to their functionality.
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ヒト以外の動物で最もよく研究されるP450のクラスは、[[developmental biology|発達]]に関与するもの（例えば、[[retinoic acid/ja|レチノイン酸]]や[[hormone/ja|ホルモン]]代謝）、または毒性化合物（[[heterocyclic amine/ja|複素環アミン]]や[[polyaromatic hydrocarbons/ja|多芳香族炭化水素]]など）の代謝に関与するものである。多くの場合、近縁動物におけるP450の[[gene regulation/ja|遺伝子制御]]や[[enzyme function/ja|酵素機能]]に違いがあり、毒性化合物に対する感受性の違いを説明することができる（例：イヌはカフェインなどのキサンチンを代謝できない）。薬物の中には、異なる酵素を介して両方の種で代謝を受け、異なる代謝物を生じるものもあれば、ある種では代謝されるが別の種ではそのまま排泄されるものもある。このため、ある物質に対するある種の反応は、ヒトにおけるその物質の効果を示す信頼できる指標とはならない。サボテン腐敗の解毒に[[CYP28A1/ja|CYP28A1]]遺伝子の発現上昇を利用するソノラ砂漠のショウジョウバエの一種に''[[Drosophila mettleri/ja|Drosophila mettleri]]''がある。この種のハエは、宿主植物中の高レベルのアルカロイドにさらされることにより、この遺伝子のアップレギュレーションに適応した。
The classes of P450s most often investigated in non-human animals are those either involved in [[developmental biology|development]] (e.g., [[retinoic acid]] or [[hormone]] metabolism) or involved in the metabolism of toxic compounds (such as [[heterocyclic amine]]s or [[polyaromatic hydrocarbons]]). Often there are differences in [[gene regulation]] or [[enzyme function]] of P450s in related animals that explain observed differences in susceptibility to toxic compounds (ex. canines' inability to metabolize xanthines such as caffeine). Some drugs undergo metabolism in both species via different enzymes, resulting in different metabolites, while other drugs are metabolized in one species but excreted unchanged in another species. For this reason, one species's reaction to a substance is not a reliable indication of the substance's effects in humans. A species of Sonoran Desert Drosophila that uses an upregulated expression of the [[CYP28A1]] gene for detoxification of cacti rot is ''[[Drosophila mettleri]]''. Flies of this species have adapted an upregulation of this gene due to exposure of high levels of alkaloids in host plants.
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P450は[[mice/ja|マウス]]、[[rat/ja|ラット]]、[[dog/ja|イヌ]]で広く調べられてきたが、[[zebrafish/ja|ゼブラフィッシュ]]ではあまり調べられてこなかった。最近では、鳥類、特に七面鳥でもP450が発見されており、ヒトのがん研究の有用なモデルになるかもしれない。七面鳥の[[CYP1A5/ja|CYP1A5]]と[[CYP3A37/ja|CYP3A37]]は、それぞれヒトの[[CYP1A2/ja|CYP1A2]]と[[CYP3A4/ja|CYP3A4]]に速度論的特性やアフラトキシンB1の代謝において非常に類似していることが判明した。
P450s have been extensively examined in [[mice]], [[rat]]s, [[dog]]s, and less so in [[zebrafish]], in order to facilitate use of these [[model organisms]] in [[drug discovery]] and [[toxicology]]. Recently P450s have also been discovered in avian species, in particular turkeys, that may turn out to be a useful model for cancer research in humans. [[CYP1A5]] and [[CYP3A37]] in turkeys were found to be very similar to the human [[CYP1A2]] and [[CYP3A4]] respectively, in terms of their kinetic properties as well as in the metabolism of aflatoxin B1.
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CYPは[[insect/ja|昆虫]]でも盛んに研究されており、その多くは[[pesticide resistance/ja|殺虫剤耐性]]を理解するためである。 例えば、[[CYP6G1/ja|CYP6G1]]は[[DDT/ja|DDT]]耐性の''[[Drosophila melanogaster/ja|ショウジョウバエ]]''の殺虫剤耐性と関連しており、[[malaria/ja|マラリア]]媒介蚊''[[Anopheles gambiae/ja|アノフェレス・ガンビエ]]''の[[CYP6M2/ja|CYP6M2]]は[[pyrethroids/ja|ピレスロイド]]を直接代謝することができる。
CYPs have also been heavily studied in [[insect]]s, often to understand [[pesticide resistance]].  For example, [[CYP6G1]] is linked to insecticide resistance in [[DDT]]-resistant ''[[Drosophila melanogaster]]'' and [[CYP6M2]] in the mosquito [[malaria]] vector ''[[Anopheles gambiae]]'' is capable of directly metabolizing [[pyrethroids]].
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=== 微生物 ===
=== Microbial ===
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微生物のシトクロムP450は多くの場合可溶性酵素であり、多様な代謝過程に関与している。細菌におけるP450の分布は非常に多様で、多くの細菌はP450を持たない（例えば''大腸菌''）。放線菌を中心に、多数のP450を持つ細菌もいる。これまでに同定されているものは、一般的に、異種化合物の生体内変換（例えば、''[[Streptomyces griseolus/ja|Streptomyces griseolus]]''由来の[[Vitamin D3 dihydroxylase/ja|CYP105A1]]は[[sulfonylurea herbicide/ja|スルホニルウレア除草剤]]を毒性の低い誘導体に代謝する）に関与しているか、特殊な代謝産物生合成経路の一部である（例えば、[[CYP170B1/ja|CYP170B1]]は[[Streptomyces albus/ja|Streptomyces albus]]の[[sesquiterpenoid/ja|セスキテルペノイド]]アルバフラベノンの生産を触媒する）。微生物において必須であることが示されているP450はまだないが、[[CYP105 family/ja|CYP105ファミリー]]は高度に保存されており、これまでに配列決定されたすべての[[streptomycete/ja|放線菌]]ゲノムに代表的なものが存在する。バクテリアのP450酵素は溶解性が高いため、主に膜に結合している真核生物のP450よりも扱いやすいと一般に考えられている。このことは、P450が触媒する驚くべき化学反応と相まって、試験管内で[[heterologously expressed protein/ja|異種発現タンパク質]]を用いた多くの研究につながっている。P450が生体内でどのような働きをするのか、天然の基質は何なのか、そしてP450が自然環境におけるバクテリアの生存にどのように貢献しているのかを調べた研究はほとんどない。構造的・機構的研究に大きく貢献した3つの例をここに挙げるが、多くの異なるファミリーが存在する。
Microbial cytochromes P450 are often soluble enzymes and are involved in diverse metabolic processes. In bacteria the distribution of P450s is very variable with many bacteria having no identified P450s (e.g. ''E.coli''). Some bacteria, predominantly actinomycetes, have numerous P450s. Those so far identified are generally involved in either biotransformation of xenobiotic compounds (e.g. [[Vitamin D3 dihydroxylase|CYP105A1]] from ''[[Streptomyces griseolus]]'' metabolizes [[sulfonylurea herbicide]]s to less toxic derivatives) or are part of specialised metabolite biosynthetic pathways (e.g. [[CYP170B1]] catalyses production of the [[sesquiterpenoid]] albaflavenone in ''[[Streptomyces albus]]''). Although no P450 has yet been shown to be essential in a microbe, the [[CYP105 family]] is highly conserved with a representative in every [[streptomycete]] genome sequenced so far. Due to the solubility of bacterial P450 enzymes, they are generally regarded as easier to work with than the predominantly membrane bound eukaryotic P450s. This, combined with the remarkable chemistry they catalyse, has led to many studies using the [[heterologously expressed protein]]s in vitro. Few studies have investigated what P450s do in vivo, what the natural substrate(s) are and how P450s contribute to survival of the bacteria in the natural environment.Three examples that have contributed significantly to structural and mechanistic studies are listed here, but many different families exist.
* 多くのシトクロムP450のモデルとして使用されており、X線結晶構造解析によって解かれた最初の[[Cytochrome P450 cam/ja|シトクロムP450立体構造]]である。 この酵素は、[[putidaredoxin/ja|プチダレドキシン]]、2Fe-2Sクラスター含有タンパク質補因子からの2段階の電子伝達からなる樟脳水酸化触媒サイクルの一部である。
* [[Cytochrome P450 cam]] (CYP101A1) originally from ''[[Pseudomonas putida]]'' has been used as a model for many cytochromes P450 and was the first cytochrome P450 three-dimensional protein structure solved by X-ray crystallography.  This enzyme is part of a camphor-hydroxylating catalytic cycle consisting of two electron transfer steps from [[putidaredoxin]], a 2Fe-2S cluster-containing protein cofactor.
* 放線菌''[[Saccharopolyspora erythraea/ja|Saccharopolyspora erythraea]]''に由来する[[Cytochrome P450 eryF/ja|シトクロムP450 eryF]]（CYP107A1）は、[[antibiotic/ja|抗生物質]]の生合成を担う。マクロライドである6-デオキシエリスロノライドBのC6-ヒドロキシル化による[[erythromycin/ja|エリスロマイシン]]の生合成を担っている。
* [[Cytochrome P450 eryF]] (CYP107A1) originally from the actinomycete bacterium ''[[Saccharopolyspora erythraea]]'' is responsible for the biosynthesis of the [[antibiotic]] [[erythromycin]] by C6-hydroxylation of the macrolide 6-deoxyerythronolide B.
* 土壌細菌''[[Bacillus megaterium/ja|Bacillus megaterium]]''由来の[[Cytochrome P450 BM3/ja|シトクロムP450 BM3]] (CYP102A1)は、ω-1位からω-3位までのいくつかの[[ong-chain fatty acid/ja|長鎖脂肪酸]]のNADPH依存的な水酸化を触媒する。ほとんど全ての既知のCYP（CYP505A1、シトクロムP450フォクシーを除く）とは異なり、CYPドメインと電子供与性補酵素との天然の融合タンパク質を構成している。したがって、BM3はバイオテクノロジーの応用において非常に有用である可能性がある。
* [[Cytochrome P450 BM3]] (CYP102A1) from the soil bacterium ''[[Bacillus megaterium]]'' catalyzes the NADPH-dependent hydroxylation of several [[long-chain fatty acid]]s at the ω–1 through ω–3 positions. Unlike almost every other known CYP (except CYP505A1, cytochrome P450 foxy), it constitutes a natural fusion protein between the CYP domain and an electron donating cofactor. Thus, BM3 is potentially very useful in biotechnological applications.
* [[thermophillic/ja|好熱菌]]である[[Sulfolobus solfataricus/ja|Sulfolobus solfataricus]]から単離されたシトクロムP450 119（[[CYP119A1/ja|CYP119A1]]）は、様々なメカニズム研究に利用されている。好熱性酵素は高温で機能するように進化したため、室温では（機能するとしても）ゆっくりと機能する傾向があり、そのため優れた機構モデルとなっている。
* Cytochrome P450 119 ([[CYP119A1]]) isolated from the [[thermophillic]] archea ''[[Sulfolobus solfataricus]]''  has been used in a variety of mechanistic studies. Because thermophillic enzymes evolved to function at high temperatures, they tend to function more slowly at room temperature (if at all) and are therefore excellent mechanistic models.
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=== 菌類 ===
=== Fungi ===
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一般的に使用される[[Antifungal drug/ja#Imidazole, triazole, and thiazole antifungals|アゾール系]]クラスの抗真菌薬は、真菌の[[cytochrome P450 14α-demethylase/ja|シトクロームP450 14α-デメチラーゼ]]を阻害することで作用する。これにより、[[lanosterol/ja|ラノステロール]]から真菌細胞膜の成分である[[ergosterol/ja|エルゴステロール]]への変換が阻害される。 (これはヒトのP450には異なる感受性があるため有用であるだけで、このクラスの[[antifungals/ja|抗真菌薬]]はこのように作用する)
The commonly used [[Antifungal drug#Imidazole, triazole, and thiazole antifungals|azole]] class antifungal drugs work by inhibition of the fungal [[cytochrome P450 14α-demethylase]]. This interrupts the conversion of [[lanosterol]] to [[ergosterol]], a component of the fungal cell membrane.  (This is useful only because humans' P450 have a different sensitivity; this is how this class of [[antifungals]] work.)
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真菌のP450については、多くの真菌がヒトに対して[[Pathogenic fungi/ja|病原性]]（[[Candida (fungus)/ja|カンジダ]][[yeast/ja|酵母]]や[[aspergillus/ja|アスペルギルス]]などなど）であり、植物に対しても病原性真菌であるため、重要な研究が進行中である。
Significant research is ongoing into fungal P450s, as a number of fungi are [[Pathogenic fungi|pathogenic]] to humans (such as [[Candida (fungus)|Candida]] [[yeast]] and [[Aspergillus]]) and to plants.
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''[[Cunninghamella elegans/ja|Cunninghamella elegans]]''は、哺乳類の薬物代謝モデルとして使える候補である。
''[[Cunninghamella elegans]]'' is a candidate for use as a model for mammalian drug metabolism.
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=== 植物 ===
=== Plants ===
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シトクロムP450は植物の成長、発生、防御の様々な過程に関与している。P450遺伝子は植物ゲノムの約1％を占めると推定されている。これらの酵素は、様々な[[fatty acid/ja|脂肪酸]]抱合体、[[plant hormone/ja|植物ホルモン]]、[[secondary metabolite/ja|二次代謝産物]]、[[lignin/ja|リグニン]]、様々な防御化合物につながる。
Cytochromes P450 are involved in a variety of processes of plant growth, development, and defense. It is estimated that P450 genes make up approximately 1% of the plant genome. These enzymes lead to various [[fatty acid]] conjugates, [[plant hormone]]s, [[secondary metabolite]]s, [[lignin]]s, and a variety of defensive compounds.
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シトクロムP450は植物防御において重要な役割を担っており、フィトアレキシン生合成、ホルモン代謝、多様な二次代謝産物の生合成に関与している。シトクロムP450遺伝子の発現は環境ストレスに応答して制御されることから、植物の防御機構において重要な役割を担っていることが示唆される。
Cytochromes P450 play an important role in plant defense– involvement in phytoalexin biosynthesis, hormone metabolism, and biosynthesis of diverse secondary metabolites. The expression of cytochrome p450 genes is regulated in response to environmental stresses indicative of a critical role in plant defense mechanisms.
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ファイトアレキシンは、植物が病原菌に反応して生産する抗菌化合物であり、植物の防御機構において重要であることが示されている。ファイトアレキシンは病原体特異的ではなく、むしろ植物特異的である。しかし、それでもファイトアレキシンは様々な病原菌を攻撃することができる。シロイヌナズナはキャベツやマスタードに近縁の植物で、カマレキシンというファイトアレキシンを産生する。カマレキシンはトリプトファンに由来し、その生合成には5つのチトクロームP450酵素が関与している。5つのチトクロームP450酵素には、CYP79B2、CYP79B3、CYP71A12、CYP71A13、CYP71B15が含まれる。カマレキシン生合成の第一段階はトリプトファンからインドール-3-アセトアルドキシム（IAOx）を生成し、CYP79B2またはCYP79B3によって触媒される。その後、IAOxは直ちにインドール-3-アセトニトリル（IAN）に変換され、CYP71A13またはそのホモログであるCYP71A12によって制御される。カマレキシンの生合成経路の最後の2段階はCYP71B15によって触媒される。これらのステップでは、システイン-インドール-3-アセトニトリル（Cys(IAN)）からインドール-3-カルボン酸（DHCA）が生成され、次いでカマレキシンが生合成される。この経路には不明な中間段階がいくつかあるが、シトクロムP450がカマレキシンの生合成において極めて重要であり、この植物性アレキシンが植物の防御機構において主要な役割を果たしていることはよく理解されている。
Phytoalexins have shown to be important in plant defense mechanisms as they are antimicrobial compounds produced by plants in response to plant pathogens. Phytoalexins are not pathogen-specific, but rather plant-specific; each plant has its own unique set of phytoalexins. However, they can still attack a wide range of different pathogens. Arabidopsis is a plant closely related to cabbage and mustard and produces the phytoalexin camalexin. Camalexin originates from tryptophan and its biosynthesis involves five cytochrome P450 enzymes. The five cytochrome P450 enzymes include CYP79B2, CYP79B3, CYP71A12, CYP71A13, and CYP71B15. The first step of camalexin biosynthesis produces indole-3-acetaldoxime (IAOx) from tryptophan and is catalyzed by either CYP79B2 or CYP79B3. IAOx is then immediately converted to indole-3-acetonitrile (IAN) and is controlled by either CYP71A13 or its homolog CYP71A12. The last two steps of the biosynthesis pathway of camalexin are catalyzed by CYP71B15. In these steps, indole-3-carboxylic acid (DHCA) is formed from cysteine-indole-3-acetonitrile (Cys(IAN)) followed by the biosynthesis of camalexin. There are some intermediate steps within the pathway that remain unclear, but it is well understood that cytochrome P450 is pivotal in camalexin biosynthesis and that this phytoalexin plays a major role in plant defense mechanisms.
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シトクロムP450は、ジャスモン酸(JA)の合成に大きく関与しており、これは植物細胞にとって、生物学的および生物学的ストレスに対する一般的な防御ホルモンである。例えば、P450の一つであるCYP74Aは、ヒドロペルオキシドから飽和アレンオキシドを生成する脱水反応に関与している。JAの化学反応は、特にシロイヌナズナで示されているように、植物の傷によって引き起こされる生物ストレスの存在下で重要である。プロホルモンであるジャスモン酸は、活性化されたとみなされるためには、JAR1触媒作用によってJA-イソロイシン（JA-Ile）結合体に変換されなければならない。そしてJA-Ileの合成は、COI1といくつかのJAZタンパク質からなる共受容体複合体の集合につながる。低JA-Ile条件下では、JAZタンパク質の構成要素は転写抑制因子として働き、下流のJA遺伝子を抑制する。しかし、JA-Ileが十分な条件下では、JAZタンパク質はユビキチン化され、26Sプロテアソームを通して分解を受け、機能的な下流効果をもたらす。さらに、いくつかのCYP94（CYP94C1とCYP94B3）がJA-Ileの代謝に関係しており、JA-Ileの酸化状態が植物のシグナル伝達に異化的に影響することを示している。細胞外および細胞内ストレスに応答するチトクロームP450ホルモンの調節は、植物の適切な防御反応に不可欠である。このことは、ジャスモン酸とフィトアレキシン経路における様々なCYP P450の徹底的な解析を通して証明されている。
Cytochromes P450 are largely responsible for the synthesis of the jasmonic acid (JA), a common hormonal defenses against abiotic and biotic stresses for plant cells. For example, a P450, CYP74A is involved in the dehydration reaction to produce an insatiable allene oxide from hydroperoxide. JA chemical reactions are critical in the presence of biotic stresses that can be caused by plant wounding, specifically shown in the plant, Arabidopsis. As a prohormone, jasmonic acid must be converted to the JA-isoleucine (JA-Ile) conjugate by JAR1 catalysation in order to be considered activated. Then, JA-Ile synthesis leads to the assembly of the co-receptor complex compo`sed of COI1 and several JAZ proteins. Under low JA-Ile conditions, the JAZ protein components act as transcriptional repressors to suppress downstream JA genes. However, under adequate JA-Ile conditions, the JAZ proteins are ubiquitinated and undergo degradation through the 26S proteasome, resulting in functional downstream effects. Furthermore, several CYP94s (CYP94C1 and CYP94B3) are related to JA-Ile turnover and show that JA-Ile oxidation status impacts plant signaling in a catabolic manner. Cytochrome P450 hormonal regulation in response to extracellular and intracellular stresses is critical for proper plant defense response. This has been proven through thorough analysis of various CYP P450s in jasmonic acid and phytoalexin pathways.
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[[Cytochrome P450 aromatic O-demethylase/ja|シトクロムP450芳香族O-デメチラーゼ]]は、シトクロムP450タンパク質（GcoA）と3つのドメインのレダクターゼという、2つの異なるプロミスキャスな部分からできており、植物の細胞壁によく見られる芳香族バイオポリマーであるリグニンを、一連の異化反応において再生可能な炭素鎖に変換する能力において重要である。つまり、リグニン変換の重要なステップを促進する役割を担っているのだ。
[[Cytochrome P450 aromatic O-demethylase]], which is made of two distinct promiscuous parts: a cytochrome P450 protein (GcoA) and three domain reductase, is significant for its ability to convert Lignin, the aromatic biopolymer common in plant cell walls, into renewable carbon chains in a catabolic set of reactions. In short, it is a facilitator of a critical step in Lignin conversion.
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==InterProサブファミリー==
==InterPro subfamilies==
{{Anchor|InterPro subfamilies}}
[[InterPro]] subfamilies:
[[:en:InterPro|InterPro]]サブファミリー:
* Cytochrome P450, B-class {{InterPro|IPR002397}}
* シトクロムP450, B-class {{InterPro|IPR002397}}
* Cytochrome P450, mitochondrial {{InterPro|IPR002399}}
* シトクロムP450, mitochondrial {{InterPro|IPR002399}}
* Cytochrome P450, E-class, group I {{InterPro|IPR002401}}
* シトクロムP450, E-class, group I {{InterPro|IPR002401}}
* Cytochrome P450, E-class, group II {{InterPro|IPR002402}}
* シトクロムP450, E-class, group II {{InterPro|IPR002402}}
* Cytochrome P450, E-class, group IV {{InterPro|IPR002403}}
* シトクロムP450, E-class, group IV {{InterPro|IPR002403}}
* [[Aromatase]]
* [[Aromatase/ja|アロマターゼ]]
Clozapine, imipramine, paracetamol, phenacetin Heterocyclic aryl amines
クロザピン、イミプラミン、 パラセタモール、フェナセチン 複素環式アリールアミン
Inducible and CYP1A2 5-10% deficient
誘導性でCYP1A2が5-10%欠損している。
oxidize uroporphyrinogen to uroporphyrin (CYP1A2) in heme metabolism, but they may have additional undiscovered endogenous substrates.
ヘム代謝においてウロポルフィリノーゲンをウロポルフィリンに酸化する（CYP1A2）が、他にも未発見の内因性基質があるかもしれない。
are inducible by some polycyclic hydrocarbons, some of which are found in cigarette smoke and charred food.
は、タバコの煙や焦げた食品に含まれる多環式炭化水素の一部によって誘導される。
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これらの酵素は、アッセイにおいて化合物を発癌性物質に活性化する可能性があるため、注目されている。
These enzymes are of interest, because in assays, they can activate compounds to carcinogens.
CYP1A2の高レベルは結腸癌のリスク上昇に関連している。1A2酵素はタバコの喫煙によって誘導されるため、喫煙と大腸がんは関連している。
High levels of CYP1A2 have been linked to an increased risk of colon cancer. Since the 1A2 enzyme can be induced by cigarette smoking, this links smoking with colon cancer.
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==歴史==
==歴史==

Latest revision as of 09:28, 17 March 2024

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シトクロムP450（P450sまたはCYPs）は、ヘムを補因子として含む酵素のスーパーファミリーの一つであり、そのほとんどがモノオキシゲナーゼとして機能するが、それだけに限定されるわけではない。哺乳類では、これらのタンパク質はステロイド類、脂肪酸類、異種物質類を酸化し、様々な化合物のクリアランス、ホルモン合成と分解、ステロイドホルモン合成、薬物代謝、防御化合物、脂肪酸、ホルモンの生合成に重要である。CYP450酵素はゼノバイオティクスを親水性の誘導体に変換し、排泄されやすくする。触媒する変換のほとんどすべてにおいて、P450はヒドロキシル化に影響を及ぼす。

P450酵素は、動物、植物、菌類、原生生物、細菌、古細菌、およびウイルスのすべての界で同定されている。例えば、大腸菌では見つかっていない。2018年現在、30万以上の異なるCYPタンパク質が知られている。

P450は一般に電子伝達鎖の末端酸化酵素であり、大別するとP450含有系となる。"P450"という用語は、酵素が酸化還元状態で一酸化炭素と複合体化したときの吸収極大の分光光度波長（450 nm）にあるピークに由来する。ほとんどのP450は、鉄（そして最終的には分子状の酸素）を還元するために1つ以上の電子を供給するタンパク質パートナーを必要とする。

命名法

P450酵素をコードする遺伝子および酵素自体は、スーパーファミリーを表すルート記号CYPの後に、遺伝子ファミリーを表す数字、サブファミリーを表す大文字、個々の遺伝子を表す別の数字が続く。遺伝子に言及する際にはイタリック体で表記するのが慣例である。例えば、CYP2E1 はパラセタモール（アセトアミノフェン）の代謝に関与する酵素の一つであるCYP2E1をコードする遺伝子である。CYP命名法は公式の命名規則であるが、CYP450またはCYP450が同義語として用いられることもある。これらの名称は、命名規則に従って（ファミリー番号450のP450を示すため）決して使用すべきではない。しかし、P450の遺伝子名や酵素名の中には、歴史的な名称（例えば、CYP102A1のP450BM3）や、触媒活性や基質として使用される化合物の名称を示す機能名で呼ばれるものもある。例えば、CYP5A1、トロンボキサンA2合成, TBXAS1（ThromBoXane A2 Synthase 1）、CYP51A1, ラノステロール14-α-デメチラーゼ、基質（Lanosterol）と活性（DeMethylation）により、非公式にLDMと略されることもある。

現在の命名法ガイドラインでは、新しいCYPファミリーのメンバーは少なくとも40%のアミノ酸同一性を共有し、サブファミリーのメンバーは少なくとも55%のアミノ酸同一性を共有することが推奨されている。 命名法委員会は、基本遺伝子名（Cytochrome P450 Homepage Archived 2010-06-27 at the Wayback Machine）と対立遺伝子名（CYP Allele Nomenclature Committee）の両方を割り当て、追跡している。

分類

詳細は「P450-containing systems/ja」を参照

電子伝達タンパク質の性質に基づき、P450はいくつかのグループに分類される：

ミクロソームP450系：電子がNADPHからシトクロムP450還元酵素（CPR、POR、CYPORなど様々）を介して移動する。シトクロムb5（cyb5）もまた、シトクロムb5レダクターゼ（CYB5R）によって還元された後、この系に還元力を寄与することができる。
ミトコンドリアP450システム：NADPHからP450に電子を移動させるためにアドレノドキシン還元酵素とアドレノドキシンを用いる。
バクテリアP450システム：P450に電子を伝達するためにフェレドキシン還元酵素とフェレドキシンを用いる。
CYB5R/cyb5/P450系：CYPが必要とする両方の電子がシトクロムb5から来る。
FMN/Fd/P450システム：もともとはロドコッカス属で発見されたもので、FMNドメインを含む還元酵素がCYPに融合している。
P450系のみ：外部からの還元力を必要としない。代表的なものにトロンボキサン合成酵素（CYP5）、プロスタサイクリン合成酵素（CYP8）、CYP74A（アレンオキシド合成酵素）がある。

シトクロムP450が触媒する最も一般的な反応はモノオキシゲナーゼ反応であり、例えば、有機基質（RH）の脂肪族位に酸素の1原子を挿入し、もう1つの酸素原子は還元されて水になる：

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

多くの水酸化反応（水酸基の挿入）にはCYP酵素が使われる。

メカニズム

P450触媒サイクル
左下の「Fe(V)中間体」は単純化したもので、ラジカルヘム配位子を持つFe(IV)である。

構造

シトクロムP450の活性部位にはヘム鉄中心がある。鉄はシステインチオラートリガンドを介してタンパク質に結合している。このシステインといくつかの隣接残基は、既知のP450において高度に保存されており、正式なPROSITEシグネチャーコンセンサスパターン[FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD]を持っている。P450によって触媒される反応は多種多様であるため、多くのP450の活性と特性は多くの点で異なっている。一般的に、P450の触媒サイクルは以下のように進行する：

触媒サイクル

  1. 基質はヘム基に近接し、チオラート軸とは反対側に結合する。 基質が結合すると、活性部位のコンフォメーションが変化し、多くの場合、水分子がヘム鉄の遠位軸配位位置からはずれ、ヘム鉄の状態が低スピンから高スピンへと変化する。
  2. 基質が結合すると、NAD(P)HからシトクロムP450還元酵素または関連する別の還元酵素を介して電子移動が起こる。
  3. 分子状酸素は、結果として生じる第一鉄ヘム中心に遠位軸配位で結合し、最初はオキシミオグロビンに似た酸素付加体を与える。
  4. 第2の電子は、シトクロムP450還元酵素、フェレドキシン、|シトクロムb5のいずれかから移動し、Fe-O2付加体を還元して短命のペルオキソ状態を与える。
  5. ステップ4で形成されたペルオキソ基は急速に2回プロトン化され、1分子の水を放出し、P450化合物1（または単に化合物I）と呼ばれる高反応性種を形成する。 この反応性の高い中間体は2010年に単離され、P450化合物1は、ポルフィリンとチオラート配位子上にさらに酸化当量が非局在化した鉄(IV)オキソ（またはフェリル）種である。代替的なフェリル鉄(V)-オキソの証拠は不足している。
  6. 関与する基質と酵素に応じて、P450酵素は多種多様な反応のいずれかを触媒することができる。 この図に、仮定の水酸化反応を示す。 生成物が活性部位から放出された後、酵素は元の状態に戻り、水分子が鉄核の遠位配位位置を占めるように戻る。
シトクロムP450が、ヘムラジカルカチオンと結合した酸化鉄(IV)である「化合物I」の作用によって炭化水素をアルコールに変換する際に利用する酸素リバウンド機構。
  1. モノ酸素化の代替経路は、"過酸化物シャント"（図中の経路 "S"）である。この経路は、過酸化物や次亜塩素酸塩のような酸素原子供与体による第二鉄-基質複合体の酸化を伴う。 仮想的な過酸化物 "XOOH "を図に示す。

スペクトロスコピー

基質の結合は酵素のスペクトル特性に反映され、390 nmで吸光度が増加し、420 nmで減少する。これは差スペクトルによって測定することができ、"type I"差スペクトルと呼ばれる（図の挿入グラフ参照）。 基質によっては、スペクトル特性に逆の変化、すなわち "逆タイプ I"スペクトルを引き起こすものもあり、その過程はまだ不明である。 ヘム鉄に直接結合する阻害剤とある種の基質は、430 nmに極大、390 nmに極小を持つタイプ II差スペクトルを生じる（図の挿入グラフ参照）。 還元当量がない場合、この複合体は安定なままである可能性があり、吸光度測定から結合の程度を試験管内で決定することができる。 C: 一酸化炭素（CO）が還元型P450に結合すると、触媒サイクルは中断される。この反応により、450 nmに極大を持つ古典的なCO差スペクトルが得られる。しかし、COの触媒阻害作用はCYPによって異なり、CYP3Aファミリーは比較的影響を受けにくい。

ヒトにおけるP450

ヒトのP450は、主にミトコンドリアの内膜か細胞の小胞体に存在する膜関連タンパク質である。P450は何千もの内因性および外因性化学物質を代謝する。P450の中には、CYP19（アロマターゼ）のように1つの基質（またはごく少数の基質）のみを代謝するものもあれば、複数の基質を代謝するものもある。これらの特徴の両方が、医学における中心的な重要性の理由である。シトクロムP450酵素は身体のほとんどの組織に存在し、ホルモンの合成と分解（エストロゲンとテストステロンの合成と代謝を含む）、コレステロールの合成、ビタミンDの代謝において重要な役割を担っている。シトクロムP450酵素はまた、主に肝臓において、薬物やビリルビンのような内因性代謝産物など、潜在的に毒性のある化合物を代謝する働きもする。

ヒトゲノムプロジェクトは、様々なシトクロームP450酵素をコードする57のヒト遺伝子を同定した。

薬物代謝

異なるP450ファミリーによって代謝される抗真菌薬の割合

。

詳細は「Drug metabolism/ja」を参照

P450は薬物代謝に関与する主要な酵素であり、代謝全体の約75％を占める。ほとんどの薬物は、P450によって直接または体外への排泄促進によって不活性化される。しかし、多くの物質はP450によって生物活性化され、抗血小板薬のような活性化合物を形成する。クロピドグレルやアヘンコデインのようにである。

CYP450酵素スーパーファミリーは57の活性サブセットからなり、7つがほとんどの医薬品の代謝に重要な役割を果たしている。第1相（解毒）におけるCYP450酵素（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5）の量の変動は、遺伝子発現に個人差があるため、個人によって様々な影響を及ぼす可能性がある。このばらつきは、酵素の遺伝子多型によるもので、酵素の機能と発現にばらつきが生じる。個人の薬物代謝を最適化するためには、遺伝子検査を行い、個人のCYP450多型に対応した機能性食品や特定の植物栄養素を決定する必要がある。このような遺伝的変異を理解することは、薬物療法の有効性を高め、副作用を軽減するための個別化に役立つ。

薬物相互作用

多くの薬物は、アイソザイムの生合成を誘導する（酵素誘導）か、P450の活性を直接阻害する（酵素阻害）かのどちらかによって、様々なP450アイソザイムの活性を増減させる可能性がある。古典的な例としては、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4を誘導するフェニトインなどの抗てんかん薬が挙げられる。

P450酵素活性の変化は、様々な薬物の代謝やクリアランスに影響を及ぼす可能性があるからである。例えば、ある薬物が別の薬物のP450を介した代謝を阻害した場合、2番目の薬物は体内で毒性レベルまで蓄積する可能性がある。したがって、このような薬物相互作用がある場合には、投与量を調節するか、P450系と相互作用しない薬物を選択する必要がある。このような薬物相互作用は、患者にとって極めて重要な薬物、重大な副作用を伴う薬物、または治療指数の狭い薬物を使用する場合に特に考慮する必要があるが、どのような薬物でも薬物代謝の変化により血漿中濃度が変化する可能性がある。

CYP3A4の基質の多くは、アミオダロンやカルバマゼピンなどの治療指数が狭い薬物である。これらの薬物はCYP3A4によって代謝されるため、これらの薬物の平均血漿中濃度は酵素阻害によって上昇することもあれば、酵素誘導によって低下することもある。

CYP450酵素の栄養調節： 誘導と阻害のバランス アブラナ科の野菜はCYP1A1を誘導し、CYP1B1のアップレギュレーションを助ける。これらの野菜はベリー類とともに、体内でのエストロゲンの処理にも影響を与える。ベリー類はCYP1A1の活性を低下させると考えられているが、アブラナ科の野菜はCYP1B1酵素よりもCYP1A酵素の活性を高める可能性がある。

多くの食品に含まれるレスベラトロール、エラグ酸、ケルセチンは、CYP1A2活性に影響を及ぼす。

他の物質との相互作用

天然に存在する化合物もP450活性を誘導または阻害する可能性がある。例えば、ベルガモッティン、ジヒドロキシベルガモッティン、パラダイシン-Aなど、グレープフルーツジュースや他のいくつかの果汁に含まれる生理活性化合物は、CYP3A4を介した特定の医薬品の代謝を阻害し、バイオアベイラビリティの上昇につながり、その結果、過剰投与の可能性が高いことがわかっている。このようなリスクがあるため、薬物を服用している間はグレープフルーツジュースや生のグレープフルーツを完全に避けることが通常勧められる。

他の例もある：

その他のP450特有の機能

ステロイドホルモン

ステロイド生成、シトクロームP450酵素が行う酵素活性の多くを示す。HSD：ヒドロキシステロイド脱水素酵素。

シトクロムP450酵素のサブセットは、副腎、生殖腺、および末梢組織によるステロイドホルモンの合成（ステロイド生成）において重要な役割を果たしている：

多価不飽和脂肪酸とエイコサノイド

ある種のチトクロームP450酵素は、多価不飽和脂肪酸（PUFA）を生物学的に活性な細胞間細胞シグナル伝達分子（エイコサノイド）に代謝すること、および/またはPUFAの生物学的に活性な代謝産物を活性の低いまたは不活性な産物に代謝することに重要である。 これらのCYPはシトクロムP450オメガヒドロキシラーゼおよび/またはエポキシゲナーゼ酵素活性を有する。

ヒトのCYPファミリー

ヒトには57の遺伝子と59以上の偽遺伝子があり、18のシトクロームP450遺伝子ファミリーと43のサブファミリーに分かれている。これは遺伝子とそれらがコードするタンパク質の要約である。詳しい情報はシトクロームP450命名法委員会のホームページを参照のこと。

ファミリー 機能 メンバー 遺伝子 偽遺伝子
CYP1 薬物およびステロイド（特にエストロゲン）の代謝、ベンゾ[a]ピレンの毒化（(+)-ベンゾ[a]ピレン-7,8-ジヒドロジオール-9,10-エポキシドを形成する） 3サブファミリー、3遺伝子、1偽遺伝子 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP1D1P
CYP2 薬物およびステロイドの代謝 13サブファミリー, 16遺伝子, 16 偽遺伝子 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 枚挙にいとまがない
CYP3 薬物とステロイド (テストステロンを含む) の代謝 1サブファミリー, 4遺伝子, 4偽遺伝子 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4 アラキドン酸あるいは脂肪酸代謝 6サブファミリー, 12遺伝子, 10偽遺伝子 CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 枚挙にいとまがない
CYP5 トロンボキサン A2 合成 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP5A1
CYP7 胆汁酸生合成 ステロイド核の7α水酸化酵素 2サブファミリー, 2遺伝子 CYP7A1, CYP7B1
CYP8 さまざま 2サブファミリー, 2遺伝子 CYP8A1 (プロスタサイクリン合成酵素), CYP8B1 (胆汁酸生合成)
CYP11 ステロイド生合成 2サブファミリー, 3遺伝子 CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17 ステロイド生合成、17α水酸化酵素 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP17A1
CYP19 ステロイド生合成、17α水酸化酵素: アロマターゼはエストロゲンを合成する。 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP19A1
CYP20 機能不明 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP20A1
CYP21 ステロイド生合成 1サブファミリー, 1遺伝子, 1偽遺伝子 CYP21A2 CYP21A1P
CYP24 vitamin D/ja劣化 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP24A1
CYP26 レチノイン酸水酸化酵素 3サブファミリー, 3遺伝子 CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27 さまざま 3サブファミリー, 3遺伝子 CYP27A1 (胆汁酸生合成), CYP27B1 (ビタミンD3 1-α水酸化酵素、ビタミンD3を活性化する), CYP27C1 (ビタミンA1からA2へ)
CYP39 24-ヒドロキシコレステロールの7α水酸化反応 1サブファミリー, 1遺伝子 CYP39A1
CYP46 コレステロール24-水酸化酵素 1サブファミリー, 1遺伝子, 1偽遺伝子 CYP46A1 CYP46A4P
CYP51 コレステロール生合成 1サブファミリー, 1遺伝子, 3偽遺伝子 CYP51A1 (ラノステロール 14α脱メチル化酵素) CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

他の種のP450

動物

他の動物はヒトよりも多くのP450遺伝子を持つことが多い。報告されている数は、海綿動物Amphimedon queenslandicaの35遺伝子から、頭索動物Branchiostoma floridaeの235遺伝子に及ぶ。マウスは101のP450の遺伝子を持っており、ウニはさらに多い（おそらく120もの遺伝子を持っている）。 ほとんどのCYP酵素はモノオキシゲナーゼ活性を持つと推定されており、これまで研究されてきたほとんどの哺乳類のCYPがそうである（例えば、CYP19やCYP5を除く）。遺伝子やゲノムの配列決定は、酵素機能の生化学的特徴付けをはるかに凌駕しているが、機能が知られているCYPに近い相同性を持つ多くの遺伝子が見つかっており、機能性を知る手がかりとなっている。

ヒト以外の動物で最もよく研究されるP450のクラスは、発達に関与するもの（例えば、レチノイン酸やホルモン代謝）、または毒性化合物（複素環アミンや多芳香族炭化水素など）の代謝に関与するものである。多くの場合、近縁動物におけるP450の遺伝子制御や酵素機能に違いがあり、毒性化合物に対する感受性の違いを説明することができる（例：イヌはカフェインなどのキサンチンを代謝できない）。薬物の中には、異なる酵素を介して両方の種で代謝を受け、異なる代謝物を生じるものもあれば、ある種では代謝されるが別の種ではそのまま排泄されるものもある。このため、ある物質に対するある種の反応は、ヒトにおけるその物質の効果を示す信頼できる指標とはならない。サボテン腐敗の解毒にCYP28A1遺伝子の発現上昇を利用するソノラ砂漠のショウジョウバエの一種にDrosophila mettleriがある。この種のハエは、宿主植物中の高レベルのアルカロイドにさらされることにより、この遺伝子のアップレギュレーションに適応した。

P450はマウス、ラット、イヌで広く調べられてきたが、ゼブラフィッシュではあまり調べられてこなかった。最近では、鳥類、特に七面鳥でもP450が発見されており、ヒトのがん研究の有用なモデルになるかもしれない。七面鳥のCYP1A5とCYP3A37は、それぞれヒトのCYP1A2とCYP3A4に速度論的特性やアフラトキシンB1の代謝において非常に類似していることが判明した。

CYPは昆虫でも盛んに研究されており、その多くは殺虫剤耐性を理解するためである。 例えば、CYP6G1はDDT耐性のショウジョウバエの殺虫剤耐性と関連しており、マラリア媒介蚊アノフェレス・ガンビエのCYP6M2はピレスロイドを直接代謝することができる。

微生物

微生物のシトクロムP450は多くの場合可溶性酵素であり、多様な代謝過程に関与している。細菌におけるP450の分布は非常に多様で、多くの細菌はP450を持たない（例えば大腸菌）。放線菌を中心に、多数のP450を持つ細菌もいる。これまでに同定されているものは、一般的に、異種化合物の生体内変換（例えば、Streptomyces griseolus由来のCYP105A1はスルホニルウレア除草剤を毒性の低い誘導体に代謝する）に関与しているか、特殊な代謝産物生合成経路の一部である（例えば、CYP170B1はStreptomyces albusのセスキテルペノイドアルバフラベノンの生産を触媒する）。微生物において必須であることが示されているP450はまだないが、CYP105ファミリーは高度に保存されており、これまでに配列決定されたすべての放線菌ゲノムに代表的なものが存在する。バクテリアのP450酵素は溶解性が高いため、主に膜に結合している真核生物のP450よりも扱いやすいと一般に考えられている。このことは、P450が触媒する驚くべき化学反応と相まって、試験管内で異種発現タンパク質を用いた多くの研究につながっている。P450が生体内でどのような働きをするのか、天然の基質は何なのか、そしてP450が自然環境におけるバクテリアの生存にどのように貢献しているのかを調べた研究はほとんどない。構造的・機構的研究に大きく貢献した3つの例をここに挙げるが、多くの異なるファミリーが存在する。

  • 多くのシトクロムP450のモデルとして使用されており、X線結晶構造解析によって解かれた最初のシトクロムP450立体構造である。 この酵素は、プチダレドキシン、2Fe-2Sクラスター含有タンパク質補因子からの2段階の電子伝達からなる樟脳水酸化触媒サイクルの一部である。
  • 放線菌Saccharopolyspora erythraeaに由来するシトクロムP450 eryF（CYP107A1）は、抗生物質の生合成を担う。マクロライドである6-デオキシエリスロノライドBのC6-ヒドロキシル化によるエリスロマイシンの生合成を担っている。
  • 土壌細菌Bacillus megaterium由来のシトクロムP450 BM3 (CYP102A1)は、ω-1位からω-3位までのいくつかの長鎖脂肪酸のNADPH依存的な水酸化を触媒する。ほとんど全ての既知のCYP（CYP505A1、シトクロムP450フォクシーを除く）とは異なり、CYPドメインと電子供与性補酵素との天然の融合タンパク質を構成している。したがって、BM3はバイオテクノロジーの応用において非常に有用である可能性がある。
  • 好熱菌であるSulfolobus solfataricusから単離されたシトクロムP450 119（CYP119A1）は、様々なメカニズム研究に利用されている。好熱性酵素は高温で機能するように進化したため、室温では（機能するとしても）ゆっくりと機能する傾向があり、そのため優れた機構モデルとなっている。

菌類

一般的に使用されるアゾール系クラスの抗真菌薬は、真菌のシトクロームP450 14α-デメチラーゼを阻害することで作用する。これにより、ラノステロールから真菌細胞膜の成分であるエルゴステロールへの変換が阻害される。 (これはヒトのP450には異なる感受性があるため有用であるだけで、このクラスの抗真菌薬はこのように作用する)

真菌のP450については、多くの真菌がヒトに対して病原性（カンジダ酵母やアスペルギルスなどなど）であり、植物に対しても病原性真菌であるため、重要な研究が進行中である。

Cunninghamella elegansは、哺乳類の薬物代謝モデルとして使える候補である。

植物

シトクロムP450は植物の成長、発生、防御の様々な過程に関与している。P450遺伝子は植物ゲノムの約1％を占めると推定されている。これらの酵素は、様々な脂肪酸抱合体、植物ホルモン、二次代謝産物、リグニン、様々な防御化合物につながる。

シトクロムP450は植物防御において重要な役割を担っており、フィトアレキシン生合成、ホルモン代謝、多様な二次代謝産物の生合成に関与している。シトクロムP450遺伝子の発現は環境ストレスに応答して制御されることから、植物の防御機構において重要な役割を担っていることが示唆される。

ファイトアレキシンは、植物が病原菌に反応して生産する抗菌化合物であり、植物の防御機構において重要であることが示されている。ファイトアレキシンは病原体特異的ではなく、むしろ植物特異的である。しかし、それでもファイトアレキシンは様々な病原菌を攻撃することができる。シロイヌナズナはキャベツやマスタードに近縁の植物で、カマレキシンというファイトアレキシンを産生する。カマレキシンはトリプトファンに由来し、その生合成には5つのチトクロームP450酵素が関与している。5つのチトクロームP450酵素には、CYP79B2、CYP79B3、CYP71A12、CYP71A13、CYP71B15が含まれる。カマレキシン生合成の第一段階はトリプトファンからインドール-3-アセトアルドキシム（IAOx）を生成し、CYP79B2またはCYP79B3によって触媒される。その後、IAOxは直ちにインドール-3-アセトニトリル（IAN）に変換され、CYP71A13またはそのホモログであるCYP71A12によって制御される。カマレキシンの生合成経路の最後の2段階はCYP71B15によって触媒される。これらのステップでは、システイン-インドール-3-アセトニトリル（Cys(IAN)）からインドール-3-カルボン酸（DHCA）が生成され、次いでカマレキシンが生合成される。この経路には不明な中間段階がいくつかあるが、シトクロムP450がカマレキシンの生合成において極めて重要であり、この植物性アレキシンが植物の防御機構において主要な役割を果たしていることはよく理解されている。

シトクロムP450は、ジャスモン酸(JA)の合成に大きく関与しており、これは植物細胞にとって、生物学的および生物学的ストレスに対する一般的な防御ホルモンである。例えば、P450の一つであるCYP74Aは、ヒドロペルオキシドから飽和アレンオキシドを生成する脱水反応に関与している。JAの化学反応は、特にシロイヌナズナで示されているように、植物の傷によって引き起こされる生物ストレスの存在下で重要である。プロホルモンであるジャスモン酸は、活性化されたとみなされるためには、JAR1触媒作用によってJA-イソロイシン（JA-Ile）結合体に変換されなければならない。そしてJA-Ileの合成は、COI1といくつかのJAZタンパク質からなる共受容体複合体の集合につながる。低JA-Ile条件下では、JAZタンパク質の構成要素は転写抑制因子として働き、下流のJA遺伝子を抑制する。しかし、JA-Ileが十分な条件下では、JAZタンパク質はユビキチン化され、26Sプロテアソームを通して分解を受け、機能的な下流効果をもたらす。さらに、いくつかのCYP94（CYP94C1とCYP94B3）がJA-Ileの代謝に関係しており、JA-Ileの酸化状態が植物のシグナル伝達に異化的に影響することを示している。細胞外および細胞内ストレスに応答するチトクロームP450ホルモンの調節は、植物の適切な防御反応に不可欠である。このことは、ジャスモン酸とフィトアレキシン経路における様々なCYP P450の徹底的な解析を通して証明されている。

シトクロムP450芳香族O-デメチラーゼは、シトクロムP450タンパク質（GcoA）と3つのドメインのレダクターゼという、2つの異なるプロミスキャスな部分からできており、植物の細胞壁によく見られる芳香族バイオポリマーであるリグニンを、一連の異化反応において再生可能な炭素鎖に変換する能力において重要である。つまり、リグニン変換の重要なステップを促進する役割を担っているのだ。

InterProサブファミリー

InterProサブファミリー:

クロザピン、イミプラミン、 パラセタモール、フェナセチン 複素環式アリールアミン 誘導性でCYP1A2が5-10%欠損している。 ヘム代謝においてウロポルフィリノーゲンをウロポルフィリンに酸化する（CYP1A2）が、他にも未発見の内因性基質があるかもしれない。 は、タバコの煙や焦げた食品に含まれる多環式炭化水素の一部によって誘導される。

これらの酵素は、アッセイにおいて化合物を発癌性物質に活性化する可能性があるため、注目されている。 CYP1A2の高レベルは結腸癌のリスク上昇に関連している。1A2酵素はタバコの喫煙によって誘導されるため、喫煙と大腸がんは関連している。

歴史

1963年、エスタブルック、クーパー、ローゼンタールは、ステロイドホルモン合成と薬物代謝における触媒としてのCYPの役割を説明した。植物では、これらのタンパク質は防御化合物、脂肪酸、ホルモンの生合成に重要である。

こちらも参照

さらに読む

  • Gelboin HV, Krausz K (March 2006). "Monoclonal antibodies and multifunctional cytochrome P450: drug metabolism as paradigm". Journal of Clinical Pharmacology. 46 (3): 353–372. doi:10.1177/0091270005285200. PMID 16490812. S2CID 33325397.
  • Gelboin HV, Krausz KW, Gonzalez FJ, Yang TJ (November 1999). "Inhibitory monoclonal antibodies to human cytochrome P450 enzymes: a new avenue for drug discovery". Trends in Pharmacological Sciences. 20 (11): 432–438. doi:10.1016/S0165-6147(99)01382-6. PMID 10542439.
  • "Cytochrome P450 Mediated Drug and Carcinogen Metabolism using Monoclonal Antibodies". home.ccr.cancer.gov. Retrieved 2018-04-02.
  • Krausz KW, Goldfarb I, Buters JT, Yang TJ, Gonzalez FJ, Gelboin HV (November 2001). "Monoclonal antibodies specific and inhibitory to human cytochromes P450 2C8, 2C9, and 2C19". Drug Metabolism and Disposition. 29 (11): 1410–1423. PMID 11602516.
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  • Estabrook RW (December 2003). "A passion for P450s (Remembrances of the early history of research on cytochrome P450)". Drug Metabolism and Disposition. 31 (12): 1461–1473. doi:10.1124/dmd.31.12.1461. PMID 14625342. S2CID 43655270.

外部リンク

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