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SGLT2 inhibitor/ja: Difference between revisions

SGLT2 inhibitor/ja
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[[sodium/ja|ナトリウム]]とグルコースは、SGLT-2タンパク質によって[[proximal convoluted tubule/ja|近位尿細管]]の刷子縁膜を越えて尿細管上皮細胞に共輸送される。これは尿細管と細胞の間にナトリウム勾配があるために起こる現象であり、したがってグルコースの二次的な能動輸送を提供する。グルコースはその後、[[endothelial cells/ja|内皮細胞]]が間質グルコーストランスポータータンパク質に受動的に移行することによって再吸収される。
[[sodium/ja|ナトリウム]]とグルコースは、SGLT-2タンパク質によって[[proximal convoluted tubule/ja|近位尿細管]]の刷子縁膜を越えて尿細管上皮細胞に共輸送される。これは尿細管と細胞の間にナトリウム勾配があるために起こる現象であり、したがってグルコースの二次的な能動輸送を提供する。グルコースはその後、[[endothelial cells/ja|内皮細胞]]が間質グルコーストランスポータータンパク質に受動的に移行することによって再吸収される。


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+ TABLE 1: Where are SGLTs expressed?
|+ 表1: SGLTはどこで発現しているのか？
|-
|-
! SGLT !! Expressed in human tissues
! SGLT !! ヒト組織で発現
|-
|-
| SGLT1 || Intestine, trachea, kidney, heart, brain, testis, prostate
| SGLT1 || 腸、気管、腎臓、心臓、脳、精巣、前立腺
|-
|-
| SGLT2 || Kidney, brain, liver, thyroid, muscle, heart
| SGLT2 || 腎臓、脳、肝臓、甲状腺、筋肉、心臓
|}
|}
Ratios of activity between SGLT1 and SGLT2 may be helpful in defining expression.
SGLT1とSGLT2の活性比は、発現を定義するのに役立つかもしれない。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 薬理学 ==
== Pharmacology ==
{{Anchor|Pharmacology}}
The [[elimination half-life]], [[bioavailability]], [[protein binding]], the blood concentration [[Cmax (pharmacology)|Cmax]] at time tmax, and other [[pharmacokinetic]] parameters of various medications of this class are present in table 2. These medications are excreted in the urine as inactive metabolites.
このクラスの様々な医薬品の[[elimination half-life/ja|消失半減期]]、[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]、[[protein binding/ja|タンパク質結合]]、時間tmaxにおける血中濃度[[Cmax (pharmacology)/ja|Cmax]]、およびその他の[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]パラメータを表2に示す。これらの医薬品は不活性代謝物として尿中に排泄される。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|+ TABLE 2: PHARMACOKINETIC PARAMETERS OF VARIOUS SGLT-2 INHIBITORS
|+ 表2: 様々なSGLT-2阻害剤の薬物動態パラメータ
|-
|-
! Name of drug !! Bioavailability !! Protein binding !! tmax (hours) !! t1/2 (hours) !! Cmax !! SGLT2 selectivity over SGLT1
! 薬物名 !! 生物学的利用能 !! タンパク質結合 !! tmax（時間） !! t1/2 (hours) !! Cmax !! SGLT1に対するSGLT2選択性
|-
|-
| [[Canagliflozin]] || 65% (300&nbsp;mg dose) || 99% || 1–2 || 10.6 (100&nbsp;mg dose); 13.1 (300&nbsp;mg dose) || 1096&nbsp;ng/mL (100&nbsp;mg dose); 3480&nbsp;ng/mL (300&nbsp;mg dose) || 250 fold
| [[Canagliflozin/ja]] || 65% (300&nbsp;mg dose) || 99% || 1–2 || 10.6 (100&nbsp;mg dose); 13.1 (300&nbsp;mg dose) || 1096&nbsp;ng/mL (100&nbsp;mg dose); 3480&nbsp;ng/mL (300&nbsp;mg dose) || 250 fold
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|-
| [[Dapagliflozin]] || 78% || 91% || 1–1.5 || 12.9 || 79.6&nbsp;ng/mL (5&nbsp;mg dose); 165.0&nbsp;ng/mL (10&nbsp;mg dose) || 1200 fold
| [[Dapagliflozin/ja]] || 78% || 91% || 1–1.5 || 12.9 || 79.6&nbsp;ng/mL (5&nbsp;mg dose); 165.0&nbsp;ng/mL (10&nbsp;mg dose) || 1200 fold
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| [[Empagliflozin]] || 90–97% (mice); 89% (dogs); 31% (rats) || 86.20% || 1.5 || 13.2 (10&nbsp;mg dose); 13.3h (25&nbsp;mg dose) || 259nmol/L (10&nbsp;mg dose); 687nmol/L (25&nbsp;mg dose) || 2500 fold
| [[Empagliflozin/ja]] || 90–97% (mice); 89% (dogs); 31% (rats) || 86.20% || 1.5 || 13.2 (10&nbsp;mg dose); 13.3h (25&nbsp;mg dose) || 259nmol/L (10&nbsp;mg dose); 687nmol/L (25&nbsp;mg dose) || 2500 fold
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|-
| [[Ertugliflozin]] || 70-90% || 95% || 0.5-1.5 || 11-17 ||268&nbsp;ng/mL (15&nbsp;mg dose) || 2000 fold
| [[Ertugliflozin/ja]] || 70-90% || 95% || 0.5-1.5 || 11-17 ||268&nbsp;ng/mL (15&nbsp;mg dose) || 2000 fold
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|-
| [[Ipragliflozin]] (50&nbsp;mg) || 90% || 96.30% || 1 || 15–16 (50&nbsp;mg dose) || 975&nbsp;ng/mL || 360 fold
| [[Ipragliflozin/ja]] (50&nbsp;mg) || 90% || 96.30% || 1 || 15–16 (50&nbsp;mg dose) || 975&nbsp;ng/mL || 360 fold
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| [[Luseogliflozin]] || 35.3% (male rats); 58.2% (female rats); 92.7% (male dogs) || 96.0–96.3% || 0.625±0.354 || 9.24±0.928 || 119±27.0&nbsp;ng/mL || 1650 fold
| [[Luseogliflozin/ja]] || 35.3% (male rats); 58.2% (female rats); 92.7% (male dogs) || 96.0–96.3% || 0.625±0.354 || 9.24±0.928 || 119±27.0&nbsp;ng/mL || 1650 fold
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</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
| [[Tofogliflozin/ja]] (10&nbsp;mg) || 97.50% || 83% || 0.75 || 6.8 || 489&nbsp;ng/mL || 2900 fold
| [[Tofogliflozin]] (10&nbsp;mg) || 97.50% || 83% || 0.75 || 6.8 || 489&nbsp;ng/mL || 2900 fold
|}
|}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
*''''C<sub>max</sub>：'''''' 薬物投与後、薬物が体内で達成する最大血清濃度
*'''''C<sub>max</sub>:''''' Maximum serum concentration that drug achieves in body after the drug has been administered
*''''t<sub>max</sub>:''''' 血漿中濃度が最大になるまでの時間
*'''''t<sub>max</sub>:''''' Time to achieve maximum plasma concentration
*t<sub>1/2</sub>：[[Biological half-life/ja|生物学的半減期]]
*'''''t<sub>1/2</sub>:''''' [[Biological half-life]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ダパグリフロジンを単回漸増投与（SAD）または反復漸増投与（MAD）した健常人と2型糖尿病患者を対象とした試験では、医薬品の[[pharmacokinetic profile/ja|薬物動態プロファイル]]が確認された。用量依存的な濃度で、半減期は約12～13時間、Tmaxは1～2時間であり、タンパク質結合性であるため、医薬品は速やかに吸収され、[[renal excretion/ja|腎臓による排泄]]は最小限である。
In studies that were made on healthy people and people with type 2 diabetes, who were given dapagliflozin in either single ascending dose (SAD) or multiple ascending dose (MAD) showed results that confirmed a [[pharmacokinetic profile]] of the medication. With dose-dependent concentrations the half-life is about 12–13 hours, Tmax 1–2 hours and it is protein-bound, so the medication has a rapid absorption and minimal [[renal excretion|excretion by the kidney]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ダパグリフロジンの体内動態はBMIや[[body weight/ja|体重]]に明らかに影響されないため、薬物動態学的知見は[[Body mass index/ja|BMI]]の高い患者にも適用できると予想される。ダパグリフロジンの[[mechanism of action/ja|作用機序]]から予想されるように、ダパグリフロジンは[[dose-dependent/ja|用量依存的]]に尿中グルコース排泄量を増加させ、単回投与で最大47g/dであった。
Dapagliflozin disposition is not evidently affected by BMI or [[body weight]], therefore the pharmacokinetic findings are expected to be applicable to patients with a higher [[Body mass index|BMI]]. Dapagliflozin resulted in [[dose-dependent]] increases excretions in urinary glucose, up to 47g/d following single-dose administration, which can be expected from its [[mechanism of action]], dapagliflozin.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
いくつかの研究では、ダパグリフロジンはプラセボや他の活性比較薬と比較して統計学的に優れた体重減少に関連することが示されている。これは主に水分よりもカロリーの減少と関連している。
Some studies found that dapagliflozin is associated with a decrease in body weight which is statistically superior compared to placebo or other active comparators. It is primarily associated with caloric rather than fluid loss.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
他の[[Hyperglycemia/ja|抗高血糖]][[diabetes medication/ja|糖尿病医薬品]]とは対照的に、SGLT2阻害薬は[[gluconeogenesis/ja|糖新生]]および[[ketogenesis/ja|ケト新生]]を抑制するのではなく、むしろ亢進させる。SGLT2阻害薬は[[sirtuin 1/ja|サーチュイン1]]（ひいては[[PPARGC1A/ja|PGC-1α]]と[[FGF21/ja|FGF21]]）を活性化するため、[[diabetes/ja|糖尿病]]の治療に用いられる他の医薬品よりも[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]効果が高い。
In contrast with other [[Hyperglycemia|anti-hyperglycemic]] [[diabetes medication]]s, SGLT2 inhibitors enhance, rather than suppress, [[gluconeogenesis]] and [[ketogenesis]]. Because SGLT2 inhibitors activate [[sirtuin 1]] (and thus [[PPARGC1A|PGC-1α]] and [[FGF21]]), they are more [[Cardioprotection|cardioprotective]] than the other medications used to treat [[diabetes]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 構造活性相関 ==
== Structure-activity relationship ==
{{Anchor|Structure-activity relationship}}
The [[structure-activity relationship]] (SAR) of gliflozins is not fully understood.
グリフロジンの[[structure-activity relationship/ja|構造活性相関]]（SAR）は完全には解明されていない。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
最も一般的なグリフロジンはダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンである。構造の違いは比較的小さい。一般的な構造には、β位の[[anomeric/ja|アノマー]]炭素に[[aromatic/ja|芳香族]]基を持つグルコース糖が含まれる。グルコース糖部分とβ-異性体のアリール置換基に加えて、アリール基は[[diphenylmethane/ja|ジアリールメチレン]]構造からなる。
The most common gliflozins are dapagliflozin, empagliflozin and canagliflozin. The differences in the structures is relatively small. The general structure includes a glucose sugar with an [[aromatic]] group in the β-position at the [[anomeric]] carbon. In addition to the glucose sugar moiety and the β-isomeric aryl substituent the aryl group is composed of a [[diphenylmethane|diarylmethylene]] structure.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンの合成には一般的に3つのステップがある。最初のステップはアリール置換基の構築であり、次のステップは糖へのアリール部分の導入またはアリール置換基のグルコシル化であり、最後のステップは糖のアリール化アノマー中心の脱保護と修飾である。
The synthesis of Gliflozins involves three general steps. The first one is the construction of the aryl substituent, the next one is the introduction of the aryl moiety onto the sugar or glucosylation of the aryl substituent and the last one the deprotection and modification of the arylated anomeric center of the sugar.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[Phlorizin/ja|フロリジン]]は最初のタイプのグリフロジンで、SGLT2/SGLT1に対して非選択的であった。これはd-グルコースと芳香族ケトンからなる天然のO-アリール配糖体である。しかし、フロリジンは非常に不安定であり、小腸内のグルコシダーゼによって速やかに分解されるため、糖尿病治療のための経口投与医薬品としては使用できない。この不安定性の問題を克服するために、構造的な改良がなされてきた。C-グルコシドはO-グルコシド誘導体（C-O-C結合の代わりにC-C結合）よりも小腸で安定であるためである。
[[Phlorizin]] was the first type of gliflozin and it was non-selective against SGLT2/SGLT1. It is a natural O-aryl glycoside composed of a d-glucose and an aromatic ketone. However Phlorizin is very unstable, it is rapidly degraded by glucosidases in the small intestines, so it can not be used as an oral administration medication to treat diabetes. Structural modifications have been made to overcome this instability problem. The most efficient way was to conjugate aryl moiety with glucose moiety since C-glucosides are more stable in the small intestines than O-glucoside derivatives (C-C bond instead of C-O-C bond).
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|フロリジン]]
[[File:Phlorhizin.svg|thumb|Phlorizin]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
ダパグリフロジンの糖類似体において、β-C系列はα-C系列よりも活性が高いため、阻害活性のためにはβ-配座がC-1であることが重要である。ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは、化学構造中に[[chlorine/ja|塩素]]（Cl）原子を含む。Clは[[halogen/ja|ハロゲン]]であり、高い[[electronegativity/ja|電気陰性度]]を持っている。この電気陰性度は結合から電子を引き離すため、代謝を低下させる。Cl原子はまた、医薬品のIC50値を低下させるので、医薬品はより優れた活性を持つ。炭素-フッ素結合（C-F）も非常に低い[[electron density/ja|電子密度]]を持っている。
In the sugar analogues of dapagliflozin, the β-C series are more active than α-C series so it is critical that the β-configuration is at C-1 for the inhibitory activity. Both dapagliflozin and empagliflozin contain a [[chlorine]] (Cl) atom in their chemical structure. Cl is a [[halogen]] and it has a high [[electronegativity]]. This electronegativity withdraws electrons off the bonds and therefore it reduces the metabolism. The Cl atom also reduces the IC50 value of the medication so the medication has better activity. The carbon-fluorine bond (C-F) has also has a very low [[electron density]].
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]]
[[File:Dapagliflozin structure.svg|thumb|Dapagliflozin]]
[[File:Empagliflozin.svg|thumb|Empagliflozin]]
[[File:Empagliflozin.svg|thumb|エンパグリフロジン]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
例えば、カナグリフロジンの化学構造において、フッ素原子が芳香環に結合している場合、その化合物はより安定し、代謝が低下する。
For example, in the chemical structure of canagliflozin a fluorine atom is connected to an aromatic ring then the compound is more stable and the metabolism of the compound is reduced.
エンパグリフロジンにはテトラヒドロフラン環があるが、カナグリフロジンやダパグリフロジンにはない。
Empagliflozin contains a tetrahydrofuran ring but not canagliflozin nor dapagliflozin.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
[[File:Canagliflozin.svg|thumb|カナグリフロジン]]
[[File:Canagliflozin.svg|thumb|Canagliflozin]]
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンの開発において、遠位環は芳香環の代わりにチオフェン環を含んでいた。しかし、市販されているグリフロジンの最終的な化学構造には、このチオフェン環は含まれていない。
In the development of gliflozins the distal ring contains a thiophene ring instead of an aromatic ring. However the final chemical structures of the marketing gliflozins does not contain this thiophene ring.
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==歴史==
==History==
{{Anchor|History}}
{{Main|Discovery and development of gliflozins}}
{{Main/ja|Discovery and development of gliflozins/ja}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
== 研究 ==
== Research ==
{{Anchor|Research}}
SGLT2 inhibitors increase circulating [[ketone]] body concentrations. The [[Cardioprotection|cardioprotective]] effects of SGLT2 inhibitors have been attributed to the elevated ketone levels.
SGLT2阻害薬は循環[[ketone/ja|ケトン体]]濃度を上昇させる。SGLT2阻害薬の[[Cardioprotection/ja|心臓保護]]作用はケトン体濃度の上昇に起因している。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
グリフロジンは、試験管、前臨床試験および臨床試験において、心臓、肝臓、腎臓の保護作用、抗高脂血症作用、抗[[Atherosclerosis/ja|動脈硬化]]作用、抗[[obesity/ja|肥満]]作用、抗[[Neoplasm/ja|腫瘍]]作用などを示すとされている。
Gliflozins have been posited to exhibit protective effects on the heart, liver, kidneys, anti‐hyperlipidemic, anti‐[[Atherosclerosis|atherosclerotic]], anti‐[[obesity]], anti‐[[Neoplasm|neoplastic effects]] in ''in vitro'', pre‐clinical, and clinical studies. Pleiotropic effects of this class have been attributed to a variety of its pharmacodynamic actions such as natriuresis, hemoconcentration, deactivation of renin-angiotensin-aldosterone system, ketone body formation, alterations in energy [[homeostasis]], [[glycosuria]], [[lipolysis]], [[Anti-inflammatory|anti‐inflammatory]], and [[Antioxidant|antioxidative]] actions.
このクラスの多能性作用は、ナトリウム利尿、血液濃縮、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の不活性化、ケトン体形成、エネルギー[[homeostasis/ja|恒常性]]の変化、[[glycosuria/ja|糖尿]]、[[lipolysis/ja|脂肪分解]]、[[Anti-inflammatory/ja|抗炎症]]、[[Antioxidant/ja|抗酸化]]などの様々な薬力学的作用に起因している。
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
SGLT2阻害薬は、[[:en:NAFLD|NAFLD]]と2型糖尿病の患者を対象とした臨床試験において、また2型糖尿病でない患者を対象とした臨床試験において、肝機能に対する有益な効果を示している。
SGLT2 inhibitors have shown beneficial effects on liver function in clinical trials on individuals with [[NAFLD]] and type 2 diabetes, and also on those without type 2 diabetes.
</div>




<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
==外部リンク==
==External links==
* {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }}
* {{cite web | title=FDA revises label of diabetes drug canagliflozin | website=U.S. Food and Drug Administration | date=15 January 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-label-diabetes-drug-canagliflozin-invokana-invokamet }}
* {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }}
* {{cite web | title=FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR) | website=U.S. Food and Drug Administration | date=18 May 2016 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine }}
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* {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }}
* {{cite web | title=Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function | website=U.S. Food and Drug Administration | date=14 November 2017 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain }}
* {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }}
* {{cite web | title=Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes | website=U.S. Food and Drug Administration | date=7 September 2018 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-rare-occurrences-serious-infection-genital-area-sglt2-inhibitors-diabetes }}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{Oral hypoglycemics/ja}}
{{Oral hypoglycemics}}
{{Sodium-glucose transporter modulators/ja}}
{{Sodium-glucose transporter modulators}}
{{Portal bar | Medicine}}
{{Portal bar | Medicine}}
</div>


<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
{{二次利用|date=15 January 2024}}
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
[[Category:SGLT2 inhibitors| ]]
[[Category:Anti-diabetic drugs]]
[[Category:Anti-diabetic drugs]]
</div>
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