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| Name | Current message text |
|---|---|
| h English (en) | [[File:Structure of cyanopyrrolidine DPP-4 inhibitors.svg|thumb|450px|'''Fig.6:''' The basic structure of cyanopyrrolidines compared with vildagliptin, saxagliptin, and denagliptin]] Researchers at [[Bristol-Myers Squibb]] found that increased [[steric bulk]] of the ''N''-terminal [[amino acid]] [[Side chain|side-chain]] led to increased stability. To additionally increase stability the ''trans''-[[rotamer]] was stabilized with a ''cis''-4,5-methano substitution of the [[pyrrolidine]] ring, resulting in an [[Intramolecular force|intramolecular]] [[van der Waals force|van-der-Waals]] interaction, thus preventing [[Intramolecular reaction|intramolecular]] cyclisation. Because of that increased stability, the researchers continued their investigation on ''cis''-4,5-methano cyanopyrrolidines and came across with a new [[adamantyl]] [[Derivative (chemistry)|derivative]], which showed extraordinary ''ex vivo'' DPP-4 inhibition in rat plasma. Also noted, high [[microsomal]] turnover rate which indicated that the derivative was quickly converted to an active [[metabolite]]. After [[hydroxylation]] on the [[adamantyl]] group they had a product with better [[microsomal]] stability and improved chemical stability. That product was named [[saxagliptin]] (Onglyza) (''Figure 6''). In June 2008 [[AstraZeneca]] and [[Bristol-Myers Squibb]] submitted a new drug application for Onglyza in the [[United States]] and a marketing authorization application in [[Europe]]. Approval was granted in the [[United States]] by the FDA in July 2009 for Onglyza 5 mg and Onglyza 2.5 mg. This was later combined with extended-release [[metformin]] (taken once daily) and approved by the FDA in January 2011 under the trade name Kombiglyze XR. |
| h Japanese (ja) | [[File:Structure of cyanopyrrolidine DPP-4 inhibitors.svg|thumb|450px|'''図6:'''シアノピロリジン類の基本構造とビルダグリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチンとの比較]] [[Bristol-Myers Squibb]]の研究者たちは、''N''末端の[[amino acid/ja|アミノ酸]][[Side chain/ja|側鎖]]の[[steric bulk/ja|立体バルク]]を増加させることで安定性が増すことを発見した。さらに安定性を高めるために、''トランス''-[[rotamer/ja|ロータマー]]は[[Intramolecular force/ja|分子内]]で[[pyrrolidine/ja|ピロリジン]]環の''シス''-4,5-メタノ置換で安定化をもたらした。その結果、[[van der Waals force/ja|ファンデルワールス力]]相互作用が生じ、[[Intramolecular reaction/ja|分子内]]環化を防ぐことができる。この安定性の向上により、研究者らは''シス''-4,5-メタノシアノピロリジンの研究を続け、新しい[[adamantyl/ja|アダマンチル]]に行き着いた。この[[Derivative (chemistry)/ja|誘導体]]は、ラット血漿中で驚異的な''生体内''DPP-4阻害作用を示した。また、高い[[microsomal/ja|ミクロソーム]]回転率も注目され、この誘導体が活性[[metabolite/ja|代謝物]]に素早く変換されることを示した。[[adamantyl/ja|アダマンチル]]基の[[hydroxylation/ja|ヒドロキシル化]]後、彼らはより優れた[[microsomal/ja|ミクロソーム]]安定性と改善された化学的安定性を持つ生成物を得た。その製品は[[saxagliptin/ja|サキサグリプチン]]（オングリザ）と命名された（''図6''）。2008年6月、[[AstraZeneca]]と[[Bristol-Myers Squibb]]は、オングリザの新薬承認申請を[[:en:United States|米国]]で、販売承認申請を[[:en:Europe|欧州]]で行った。[[:en:United States|米国]]では、2009年7月にFDAからオングリザ5 mgおよびオングリザ2.5 mgの承認を取得した。その後、徐放性[[metformin/ja|メトホルミン]]（1日1回服用）と配合され、Kombiglyze XRの商品名で2011年1月にFDAによって承認された。 |