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| Name | Current message text |
|---|---|
| h English (en) | It is important to find a fast and accurate system to discover new [[DPP-4 inhibitor]]s with ideal [[therapeutic]] profiles. [[High throughput screening]] (HTS) usually gives low hit rates in identifying the inhibitors but [[virtual screening]] (VS) can give higher rates. [[virtual screening|VS]] has for example been used to screen for small primary [[aliphatic]] amines to identify [[wikt:part|fragments]] that could be placed in S1 and S2 sites of [[dipeptidyl peptidase-4|DPP-4]]. On the other hand, these fragments were not very potent and therefore identified as a starting point to design better ones. [[3D modeling|Three-dimensional models]] can provide a useful tool for designing novel [[DPP-4 inhibitor]]s. [[Pharmacophore]] models have been made based on key [[chemical]] features of [[Chemical compound|compound]]s with [[DPP-4 inhibitor]]y activity. These models can provide a hypothetical picture of the primary [[chemical]] feature responsible for inhibitory activity. The first DPP-4 inhibitors were reversible inhibitors and came with bad [[adverse effect|side effects]] because of low selectivity. Researchers suspected that inhibitors with short [[half-lives]] would be preferred in order to minimize possible [[adverse effect|side effects]]. However, since [[clinical trials]] showed the opposite, the latest DPP-4 inhibitors have a long-lasting effect. One of the first reported DPP-4 inhibitor was P32/98 from [[Merck & Co.|Merck]]. It used thiazolidide as the P1-substitute and was the first DPP-4 inhibitor that showed effects in both [[animal]]s and [[human]]s but it was not developed to a market [[drug]] due to [[adverse effect|side effects]]. Another old inhibitor is DPP-728 from [[Novartis]], where 2-cyanopyrrolidine is used as the P1-substitute. The addition of the cyano group generally increases the potency. Therefore, researchers' attention was directed to those compounds. Usually, DPP-4 inhibitors are either [[Substrate (biochemistry)|substrate]]-like or non-substrate-like. [[File:Substrate-like inhibitors and binding to the DPP-4 complex.png|thumb|250px| '''Fig.4:''' A generic structure of a substrate-like inhibitor]] |
| h Japanese (ja) | 理想的な[[therapeutic/ja|治療]]プロファイルを持つ新規[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]を発見するためには，迅速かつ正確なシステムを見つけることが重要である。[[High throughput screening/ja|ハイスループットスクリーニング]]（HTS）では阻害剤を同定するヒット率は通常低いが、[[virtual screening/ja|バーチャルスクリーニング]]（VS）では高いヒット率を得ることができる。例えば[[virtual screening/ja|VS]]は、[[dipeptidyl peptidase-4/ja|DPP-4]]のS1およびS2部位に配置できる[[wikt:part|フラグメント]]を同定するために、小さな一級[[aliphatic/ja|脂肪族]]アミンのスクリーニングに使用されている。一方、これらのフラグメントはあまり強力ではなかったため、より優れたフラグメントを設計するための出発点として同定された。 [[:en:3D modeling|3次元モデル]]は、新規[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]の設計に有用なツールを提供することができる。[[Pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]モデルは、[[DPP-4 inhibitor/ja|DPP-4阻害剤]]活性を有する[[Chemical compound/ja|化合物]]の主要な[[chemical/ja|化学的]]特徴に基づいて作成されている。これらのモデルは、阻害活性の原因となる主要な[[Chemical/ja|化学的]]特徴を仮説的に示すことができる。 最初のDPP-4阻害薬は可逆的阻害薬であり、選択性が低いために悪い[[副作用|副作用]]を伴っていた。研究者たちは、起こりうる[[adverse effect/ja|副作用]]を最小限に抑えるためには、[[half-lives/ja|半減期]]の短い阻害薬が好ましいのではないかと考えた。しかし、[[clinical trials/ja|臨床試験]]では逆の結果が示されたため、最新のDPP-4阻害薬は効果が長く持続するようになった。最初に報告されたDPP-4阻害薬のひとつが[[Merck & Co.|Merck]]のP32/98である。これはP1-置換体としてチアゾリジドを使用し、[[animal/ja|動物]]と[[human/ja|ヒト]]の両方で効果を示した最初のDPP-4阻害薬であったが、[[adverse effect/ja|副作用]]のために市販[[drug/ja|薬物]]には発展しなかった。もう一つの古い阻害剤は[[Novartis]]のDPP-728で、P1-置換体として2-シアノピロリジンが使われている。シアノ基の付加は一般に効力を増大させる。そのため、研究者の関心はこれらの化合物に向けられた。通常、DPP-4阻害剤は[[Substrate (biochemistry)/ja|基質]]様か非基質様のどちらかである。 [[File:Substrate-like inhibitors and binding to the DPP-4 complex.png|thumb|250px|'''図4：'''基質様阻害剤の一般的な構造]] |