Fire: Created page with "癌では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの代謝異常が起こり、その結果、オンコ代謝産物と呼ばれる腫瘍形成を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、2-ヒドロキシグルタル酸であり、これはheterozygous/ja|..."

2024-04-01T10:01:26Z

Created page with "癌では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの代謝異常が起こり、その結果、オンコ代謝産物と呼ばれる腫瘍形成を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、2-ヒドロキシグルタル酸であり、これはheterozygous/ja|..."

New page

[[cancer/ja|癌]]では、腫瘍細胞の増殖を確実にするためにかなりの[[Warburg effect (oncology)/ja|代謝異常]]が起こり、その結果、オンコ[[metabolites/ja|代謝産物]]と呼ばれる[[tumorigenesis/ja|腫瘍形成]]を促進する役割を果たす代謝産物が蓄積することがある。最も特徴的なオンコメタボライトは、[[2-hydroxyglutarate/ja|2-ヒドロキシグルタル酸]]であり、これは[[heterozygous/ja|ヘテロ接合性]]の[[gain-of-function mutation/ja|機能獲得変異]]によって産生される。これは[[isocitrate dehydrogenase/ja|イソクエン酸デヒドロゲナーゼ]]（IDH）の[[機能獲得変異]]（特に[[Neomorphic mutation/ja|新形質]]）によって産生される（正常な状態では[[isocitrate/ja|イソクエン酸]]の[[oxalosuccinate/ja|オキサロコハク酸]]への[[oxidation/ja|酸化]]を触媒する）、それから自然に[[Decarboxylation/ja|脱炭酸]]して[[Alpha ketoglutarate/ja|α-ケトグルタル酸]]になる；この場合、α-ケトグルタル酸の生成後に[[NADPH/ja|NADPH]]を介してさらに[[Organic redox reaction/ja|還元]]段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成する）、それゆえIDHは[[oncogene/ja|癌遺伝子]]と考えられている。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸はいくつかの代謝経路のエラーとしてマイナーな産物であるが、ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素（[[L2HGDH/ja|L2HGDH]]と[[D2HGDH/ja|D2HGDH]]）を介することで容易にα-ケトグルタル酸に変換されるが、哺乳類細胞では生理学的役割は知られていない；大腸がん細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への変換は低すぎて測定できないことが示されている。癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はα-ケトグルタル酸依存性の[[dioxygenase/ja|ジオキシゲナーゼ]]においてα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の[[Competitive inhibition/ja|競合的阻害]]として機能する。この変異は細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらす。ひとつは、NADPH触媒による還元が余分に行われるため、NADPHの細胞内貯蔵量の枯渇の一因となり、また細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルが低下することである。特に、NADPHの枯渇が問題となるのは、NADPHが高度にコンパートメント化されており、細胞内の小器官間を自由に拡散できないからである。NADPHは主に細胞質で[[pentose phosphate pathway/ja|ペントースリン酸経路]]を介して産生される。NADPHは[[Glutathione/ja|GSH]]の生成に必要な補因子であるため、NADPHが枯渇すると細胞内の[[oxidative stress/ja|酸化ストレス]]が増大し、この酸化ストレスはDNA損傷の原因となる。また、[[Histone code/ja|ヒストンリジン脱メチル化酵素]]（KDM）や[[Ten-Eleven Translocation 2/ja|テン-イレブン転座]]（TET）酵素の働きによって、遺伝的・エピジェネティックなレベルにも変化が起こる。通常、TETは[[5-Methylcytosine/ja|5-メチルシトシン]]をヒドロキシル化し、脱メチル化の素とする。しかし、α-ケトグルタル酸が存在しないと、これができないため、細胞のDNAが過剰にメチル化され、[[Epithelial–mesenchymal transition/ja|上皮間葉転換 (EMT)]]を促進し、細胞の分化を阻害する。さらに、プロリルヒドロキシラーゼが反応を触媒できなくなると、[[HIF1A/ja|低酸素誘導性因子α]]が安定化する。その結果、がん細胞は[[Pseudohypoxia/ja|擬似低酸素]]表現型となり、[[angiogenesis/ja|血管新生]]、代謝再プログラミング、[[cell growth/ja|細胞増殖]]、[[cell migration/ja|遊走]]を促進する。

Translations:Citric acid cycle/25/ja - Revision history