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アンジオテンシン（AT1）受容体拮抗薬またはサルタンとも呼ばれる[[angiotensin receptor blockers/ja|アンジオテンシン受容体拮抗薬]]（ARB）は、体内の[[hormone/ja|ホルモン]]である[[angiotensin II/ja|アンジオテンシンII]]（Ang II）の作用を阻害することで作用する[[antihypertensive/ja|降圧薬]]の一群である。体内の[[angiotensin receptor/ja|アンジオテンシンII]]（Ang II）の作用を阻害することで作用し、[[blood pressure/ja|血圧]]を低下させる。その構造はAng IIと類似しており、阻害薬として[[アンジオテンシン受容体|Ang II受容体]]に結合する〔Rhys HealthcareのT24〕などがある。

ARBは今日の臨床現場で広く使用されている薬物であり、その主な[[Indication (medicine)/ja|適応症]]は軽度から中等度の[[hypertension/ja|高血圧症]]、[[chronic heart failure/ja|慢性心不全]]、二次的な[[stroke/ja|脳卒中]]予防、[[diabetic nephropathy/ja|糖尿病性腎症]]である。

ARBの発見と開発は、現代の[[rational drug design/ja|合理的薬物設計]]の好例であり、[[physiological/ja|生理学的]]システムの知識を深めるために設計をどのように利用できるかを示すものである。

==歴史==
{{Anchor|History}}
1898年、[[physiologist/ja|生理学者]]である [[:en:Robert Tigerstedt|ロバート・タイガーシュテット]]とその弟子のペール・バーグマン（Per Bergman）は、ウサギに腎臓のエキスを注射する実験を行った。その結果、腎臓が[[renin/ja|レニン]]と名付けられた[[protein/ja|タンパク質]]を生成し、血圧上昇を引き起こすことが示唆された。1930年代、ゴールドブラットはイヌの腎血流を収縮させる実験を行い、[[ischaemic/ja|虚血]]腎臓が実際に[[vasoconstriction/ja|血管収縮]]を引き起こす化学物質を分泌していることを発見した。1939年、レニンは血圧上昇の原因ではなく、原因物質である[[angiotensin I/ja|アンジオテンシンI]]（Ang I）とAng IIの生成を触媒する[[enzyme/ja|酵素]]であることが判明した。

1970年代、科学者たちはAngⅡが心臓や腎臓に害を及ぼすことを初めて観察し、[[Blood plasma/ja|血漿]]中のレニン活性が高い人は[[myocardial infarction/ja|心筋梗塞]]や脳卒中のリスクが高いことがわかった。
1970年代後半に[[angiotensin converting enzyme inhibitors/ja|アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬]]が登場したことで、AngⅡが血圧や[[electrolyte/ja|電解質]]・体液バランスの調節に重要な役割を果たしていることが確認された。

それ以前にも，有用なAng II受容体拮抗薬の開発が試みられており，当初はアンジオテンシン[[peptide/ja|ペプチド]]類似体に主眼が置かれていた。[[saralasin/ja|サララシン]]や他のAng II類似体は強力なAng II受容体遮断薬であったが，主な問題は経口[[bioavailability/ja|バイオアベイラビリティ]]の欠如であった。

1980年代初頭、一連のイミダゾール-5-[[acetic acid/ja|酢酸]]がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが注目された。[[Derivative (chemistry)/ja|誘導体]]がラットのAng IIに対する血圧応答を低下させることが1980年代に注目された。[[S-8307/ja|S-8307]]と[[S-8308/ja|S-8308]]の2つの化合物は、後に非常に特異的で有望な非ペプチド性のAng II受容体拮抗薬であることがわかったが、[[molecular modeling/ja|分子モデリング]]を用いて、それらの構造はAng IIの[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]をより忠実に[[mimic/ja|模倣]]しなければならないことがわかった。構造的な改良が加えられ，経口活性で強力な[[Ligand (biochemistry)/ja#Selective and non-selective|選択的]]非ペプチド性AT<sub>1</sub>受容体拮抗薬[[losartan/ja|ロサルタン]]が開発された。1995年にロサルタンは米国で臨床使用が承認され、それ以来さらに6種類のARBが承認されている。これらの薬物はその優れた[[Adverse effect (medicine)/ja|副作用]]プロファイルで知られており、[[clinical trials/ja|臨床試験]]では[[placebos/ja|プラセボ]]と同様であることが示されている。

==アンジオテンシンII受容体==
アンジオテンシンIIの作用はアンジオテンシン受容体、[[Angiotensin II receptor type 1/ja|AT<sub>1</sub>]]と[[Angiotensin II receptor type 2/ja|AT<sub>2</sub>]]によって媒介される。これらの受容体は7つの[[transmembrane/ja|膜]][[helices/ja|貫通型]]である[[G protein-coupled receptors/ja|Gタンパク質共役型受容体]]ファミリーのメンバーである。[[extracellular/ja|細胞外]]ループと[[intracellular/ja|細胞内]]ループが入れ替わってつながっている。

それぞれの[[G protein-coupled receptor/ja|Gタンパク質共役型受容体]]は特定の[[G-protein/ja|Gタンパク質]]に結合し、特別なエフェクターシステムの活性化につながる。例えばAT<sub>1</sub>受容体は主にG<sub>q/11</sub>グループの[[Gタンパク質]]を介して結合する。<br
さらに2つのアンジオテンシン受容体、AT<sub>3</sub>とAT<sub>4</sub>が報告されているが、その役割はまだ不明である。

===体内における分布===
AT<sub>1</sub>受容体は主に心臓、[[adrenal glands/ja|副腎]]、脳、肝臓、腎臓に存在する。その主な役割は、血圧の調節、体液と電解質のバランスの調節である。<br />
AT<sub>2</sub>受容体は、発育中の[[fetus/ja|胎児]]では高発現するが、出生後は急速に減少する。成人では、AT<sub>2</sub>受容体は低レベルでしか存在せず、主に心臓、副腎、子宮、卵巣、腎臓、脳に存在する。

===機能===
例えば、[[vasoconstriction/ja|血管収縮]]、[[aldosterone/ja|アルドステロン]]放出、腎[[sodium reabsorption/ja|ナトリウム再吸収]]、[[vasopressin/ja|バソプレシン]]分泌などである。AT<sub>2</sub>受容体も血圧と[[renal/ja|腎]]機能の調節に関与するが、AT<sub>1</sub>受容体と比較して[[receptor antagonis/ja|拮抗薬]]作用を媒介する。

===Binding pockets===
[[File:Bindingsite.jpg|left|thumb|300px|図1. ロサルタンの受容体結合]]
Ang IIは様々な[[binding sites/ja|結合部位]]を介してAT<sub>1</sub>受容体に結合する。主な結合部位はAT<sub>1</sub>受容体の細胞外領域で、Ang IIはAT<sub>1</sub>受容体の[[N-terminus/ja|N-末端]]およびその第1および第3細胞外ループの残基と相互作用する。膜貫通らせんも[[C-terminal/ja|C末端]]を介して結合に寄与する。[[carboxyl/ja|カルボキシル]]基は受容体の5番らせん上部の[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>と相互作用する。
[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>とAng IIの[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>8</sup>残基のカルボキシル末端基との間に形成される[[Salt bridge (protein and supramolecular)/ja|イオン橋]]は、[[Tryptophan/ja|Trp]]<sup>253</sup>残基によって安定化されている可能性が高い。さらに、膜貫通らせん6の[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>259</sup>と[[Aspartic acid/ja|Asp]]<sup>263</sup>、膜貫通らせん3の外側領域の[[Lysine/ja|Lys]]<sup>102</sup>と[[Serine/ja|Ser]]<sup>105</sup>もAng IIの結合に関与している。この領域は、受容体の比重の安定化と膜内結合ポケットの形成に関与している可能性がある。

==作用機序==
{{Anchor|Mechanism of action}}
[[File:Renin ang pathway 2.jpg|right|thumb|350px|図2. レニン・アンジオテンシン経路]]
血圧や体液・電解質の[[homeostasis/ja|恒常性]]は、[[renin–angiotensin–aldosterone system/ja|レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系]]によって調節されている。
腎臓から放出される酵素である[[renin/ja|レニン]]は、不活性な血漿タンパク質[[angiotensinogen/ja|アンジオテンシノーゲン]]をアンジオテンシンI（Ang I）に変換する。 次にAng Iは[[angiotensin converting enzyme/ja|アンジオテンシン変換酵素]]（ACE）でAng IIに変換される（図2参照）。その後、血漿中のAng IIはAT受容体に結合する。

ARBは[[renin–angiotensin system/ja|レニン-アンジオテンシン経路]]の最後の部分を遮断し、[[ACE inhibitors/ja|ACE阻害薬]]よりも特異的に経路を遮断する。

AT<sub>1</sub>受容体はAngⅡを媒介し、[[cardiac contractility/ja|心収縮力]]の亢進、[[sodium reabsorption/ja|ナトリウム再吸収]]、血管収縮を引き起こし、これらはすべて血圧上昇につながる。AT<sub>1</sub>受容体を遮断することで、ARBは血圧を下げる。

AT<sub>1</sub>受容体の克服不可能な阻害は、AngⅡの[[concentration/ja|濃度]]がどんなに高くても、ARBの存在下でAngⅡの最大応答を回復できない場合に達成される。
アンジオテンシン受容体拮抗薬は、受容体から解離する速度によって、競合的に克服可能、競合的に克服不可能、または非競合的に受容体を阻害することができる。

==薬物の発見と開発==
{{Anchor|Drug discovery and development}}
[[File:ARBdrugdevelopment.jpg|left|thumb|500px|図3. ARBの薬物開発]]

===サララシンからロサルタン、エプロサルタンへの発展===
ARBの開発の簡単な概要は図3を参照されたい。

最初の[[angiotensin II antagonist/ja|Ang II拮抗薬]]である[[saralasin/ja|サララシン]]と最初の[[ACE inhibitor/ja|ACE阻害薬]]である[[captopril/ja|カプトプリル]]が開発されたため，Ang II受容体拮抗薬が有効な[[antihypertensive/ja|降圧薬]]として有望である可能性が一般に認められた。

サララシンは1970年代初頭に開発され、Ang IIのオクタペプチドアナログである。[[Aspartic acid/ja|Asp]]<sup>1</sup>、[[Isoleucine/ja|Ile]]<sup>5</sup>、[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>8</sup>がそれぞれ[[Serine/ja|Ser]]<sup>1</sup>、[[Valine/ja|Val]]<sup>5</sup>、[[Alanine/ja|Ala]]<sup>8</sup>に置き換えられている。サララシンは経口[[bioavailable/ja|生物学的利用能]]がなく、作用時間が短く、[[partial agonist/ja|部分作動薬]]活性を示したため、薬物としては適さなかった。

従って、目標は同様の阻害と結合特性を持つ、より小さな非ペプチド物質を開発することであった。この時すでに[[デュポン社]]のグループは、化学ライブラリーの既存の物質を用いて、Ang IIの非ペプチド模倣物質のスクリーニングを開始していた。

[[Takeda Pharmaceutical Company|武田薬品]]の研究者らは1982年に1-[[Benzimidazole/ja|ベンジルイミダゾール]]-5-酢酸誘導体のグループから弱い非ペプチド性のAng II拮抗薬S-8307とS-8308を発見した。S-8307とS-8308は、中程度の[[Potency (pharmacology)/ja|効力]]、短い作用時間、限られた経口バイオアベイラビリティを持つが、部分作動薬活性を持たない選択的かつ競合的なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。DuPont社のグループは、Ang IIと武田薬品のリード化合物が同じ受容体部位に結合していると仮定した。これら2つの物質は、AT<sub>1</sub>受容体遮断薬のさらなる最適化のためのリード化合物となった。

DuPontの科学者たちは、Ang IIの空間構造に関する[[nuclear magnetic resonance/ja|核磁気共鳴]]研究を用いて、武田薬品の構造体が、より大きなペプチドAng IIにより近くなるように特定の位置を拡大しなければならないことを発見した。
コンピュータ・モデリングを使ってS-8308とS-8307をAng IIと比較したところ、Ang IIにはNH<sub>2</sub>末端付近に2つの[[acidic/ja|酸性]]残基があることがわかった。これらの基は武田薬品のリード化合物では模倣されなかったため、酸性[[functional groups/ja|官能基]]を化合物に付加する必要があるという仮説が立てられた<br />。
4-カルボキシ誘導体であるEXP-6155はS-8308の10倍以上の結合活性を示し、この[[hypothesis/ja|仮説]]はさらに強固なものとなった。

4-カルボキシ基を2-カルボキシ-ベンズアミド基で置換することにより、化合物EXP-6803が合成された。この化合物は結合親和性を非常に高めていたが、[[intravenously/ja|静脈内]]投与でのみ活性を示した。

2-カルボキシ-ベンズアミド-基を2-カルボキシ-[[phenyl/ja|フェニル]]-基に置き換えると、[[lipophilic/ja|親油性]]の[[biphenyl/ja|ビフェニル]]-含有EXP-7711ができた。EXP-7711は良好な経口活性を示したが、AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はわずかに低かった。<br />
 
その後、[[chemical polarity/ja|極性]]カルボキシル基をより親油性の[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基に置換し、経口バイオアベイラビリティと作用時間をさらに向上させ、こうして形成された化合物は[[losartan/ja|ロサルタン]]と命名された。この開発は1986年に行われ、ロサルタンは初めて成功した[[angiotensin II receptor antagonist/ja|Ang II拮抗薬]]薬物となり、1995年にアメリカで承認され、[[Merck & Co.|Merck]]によって販売された。

この開発は大規模なプログラムであり、武田薬品の構造から最終的な物質であるロサルタンに至るまでには、生物学的試験や化学的改良に50人年以上の時間を費やしたと推定されている。最近の研究では、欧州連合（EU）におけるロサルタンの投与により、3年半で25億ユーロの医療費削減が可能であると推定されている。

S-8308とは異なるリードを用いて最適化された[[eprosartan/ja|エプロサルタン]]が1992年に[[SmithKline Beecham]]によって開発された。エプロサルタンはビフェニルメチル構造を持たないが、Ang IIのC末端を模倣するために、5-酢酸基が''a''-チエニルアクリル酸と4-カルボキシ基で置換された。エプロサルタンは、選択的、強力かつ競合的なAT<sub>1</sub>拮抗薬であり、AT<sub>1</sub>受容体への結合は迅速、可逆的、飽和的であり、親和性が高い。

===ロサルタンから他の薬物への発展===
ロサルタン、[[valsartan/ja|バルサルタン]]、[[candesartan/ja|カンデサルタン]]、[[irbesartan/ja|イルベサルタン]]、[[telmisartan/ja|テルミサルタン]]、[[olmesartan/ja|オルメサルタン]]はすべてビフェニル[[methyl/ja|メチル]]基を含む。

ロサルタンはその一部が5-[[carboxylic acid/ja|カルボン酸]][[metabolite/ja|代謝物]] EXP 3174となる。EXP3174は、親[[chemical compounds/ja|化合物]]よりも強力なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬であり、他のいくつかのARBを開発し続けるモデルとなっている。

バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンはいずれも1990年に開発された。

[[Novartis]]が最初に販売したバルサルタンは、非[[heterocyclic/ja|複素環式]]ARBである。ロサルタンのイミダゾールを[[acyl/ja|アシル]]化[[amino acid/ja|アミノ酸]]で置き換えたARBである。

イルベサルタンは[[Sanofi]]によって開発された。バルサルタンやロサルタンよりも作用時間が長く、ロサルタンの[[hydroxymethyl/ja|ヒドロキシメチル]]基の代わりに[[carbonyl/ja|カルボニル]]基が[[hydrogen bond/ja|水素結合]]受容体として機能するイミダゾリノン環を持つ。イルベサルタンは非競合阻害薬である。

[[Candesartan cilexetil/ja|カンデサルタン シレキセチル]]（TCV 116）は、武田薬品で開発されたベンズイミダゾール系の[[ester/ja|エステル]][[carbonate/ja|炭酸塩]][[prodrug/ja|プロドラッグ]]である。[[In vivo/ja|生体内]]では、より強力な7-カルボン酸カンデサルタンに速やかに変換される。カンデサルタンとAT<sub>1</sub>受容体との相互作用では、ベンズイミダゾール環のカルボキシル基が重要な役割を果たす。カンデサルタンおよびそのプロドラッグは、EXP3174やロサルタンよりも強い血圧降下作用を有する。

テルミサルタンは1991年に[[Boehringer Ingelheim]]によって発見・開発され、ビフェニル酸性基としてカルボン酸を有する。ARBの中で最も消失[[half-life/ja|半減期]]が長く、約24時間である。

[[Olmesartan medoxomil/ja|オルメサルタン メドキソミル]]は1995年に[[Daiichi Sankyo Co.|三共]]によって開発され、2002年に発売された最も新しいARBである。カンデサルタン シレキセチルと同様のエステル型プロドラッグである。生体内では、このプロドラッグは完全かつ速やかに[[hydrolyzed/ja|加水分解]]され、活性酸型のオルメサルタン（RNH-6270）となる。オルメサルタンは、カルボキシル基に加えて、イミダゾール環に結合したヒドロキシ[[isopropyl/ja|イソプロピル]]基を持つ。

===ファーマコフォアと構造活性相関===
'''ファーマコフォア'''<br /> ARBには3つの官能基がある。
ARBの[[bioactivity/ja|生理活性]]にとって最も重要な部分は3つの官能基であり、詳細は図1を参照されたい。
1つ目はイミダゾール環で、ヘリックス7（[[Asparagine/ja|Asn]]<sup>295</sup>）のアミノ酸に結合する。第二の基はビフェニルメチル基で、ヘリックス6と7の両方のアミノ酸に結合する（[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>301</sup>、[[Phenylalanine/ja|Phe]]<sup>300</sup>、[[Tryptophan/ja|Trp]]<sup>253</sup>、[[Histidine/ja|His]]<sup>256</sup>）。3つ目は[[tetrazole/ja|テトラゾール]]基で、ヘリックス4と5のアミノ酸（[[Arginine/ja|Arg]]<sup>167</sup>と[[Lysine/ja|Lys]]<sup>199</sup>）と相互作用する。

テルミサルタンのように、テトラゾール基をカルボン酸基に置き換えることに成功している。

'''構造活性相関（SAR）'''<br />
ほとんどのARBは同じ[[pharmacophore/ja|ファーマコフォア]]を持っているため、その[[biochemical/ja|生化学的]]効果や[[physiological/ja|生理学的]]効果の違いは、ほとんどが異なる[[substituent/ja|置換基]]によるものである。薬物の活性は、[[Enzyme substrate/ja|基質]]部位に対する親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存する。
イミダゾール環の2位にある直鎖状の[[alkyl/ja|アルキル]]基やビフェニルメチル基のような親油性の置換基は、受容体の[[hydrophobic/ja|疎水性]]ポケットと結合する。ビフェニルメチル基の1位のテトラゾール、CO<sub>2</sub>HまたはNHSO<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>のような酸性基は、受容体の[[basic (chemistry)/ja|塩基]]位置に結合し、強力な[[Receptor antagonist/ja|拮抗薬]]活性に必要である。<br />
バルサルタンでは、ロサルタンのイミダゾール環がアシル化アミノ酸に置き換えられている<br />
<br />  イミダゾール環の4位と5位にはいくつかの置換基が試みられている。ロサルタンのこれらの位置に結合している[[chloro/ja|クロロ]]基とヒドロキシメチル基は、他のARBがこれらの官能基を持たず、ロサルタンと同等かそれ以上の結合親和性を持つことから、受容体結合においてあまり重要ではないと考えられる。イルベサルタンは5位にカルボニル基を持ち、ロサルタンのヒドロキシメチル基の代わりに水素結合受容体として機能するため、受容体への結合が長くなる。<その結果、受容体への結合時間が長くなる。
エプロサルタンの構造は他のARBと最も異なっており、通常のビフェニルメチル基はカルボキシ[[benzyl/ja|ベンジル]]基に置き換えられており、Ang IIの[[tyrosine/ja|Tyr]]<sup>4</sup>基の[[phenol/ja|フェノール]]部分をより忠実に模倣している。この変更により、受容体への結合はより強くなるが、生化学的・生理学的効果は有意には改善されない。<br />
テルミサルタンはビフェニルメチル基の2位にカルボン酸を持ち、テトラゾールアナログよりも強力である。<br
また、4位と5位にヒドロキシメチル基とカルボキシ基を有する[[imidazoles/ja|イミダゾール]]は、ヒドロキシメチル基の[[hydrogen bonding/ja|水素結合]]と[[hydrophilicity/ja|親水性]]により強力な拮抗作用を有することが報告されている<br />
また、イミダゾール環上の4位のヒドロキシ基は、結合親和性に重要な役割を果たし、嵩高いアルキル基の[[lipophilicity/ja|親油性]]の欠点を補うことも報告されている<br />
これらの結果は、CHMeOHやCMe<sub>2</sub>OHのような中程度の大きさのヒドロキシアルキル基が、イミダゾール環上の4位の置換基として好ましいことを示している。さらに、[[ion/ja|イオン]]化可能な基は結合親和性に有利である。

AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はカンデサルタンとオルメサルタンが最も高く、次いでイルベサルタンとエプロサルタンである。バルサルタン、テルミサルタン、EXP3174は、カンデサルタンより約10倍低い親和性である。ロサルタンは最も親和性が低い。ARBのAT<sub>2</sub>受容体に対する親和性は、一般にAT<sub>1</sub>サブタイプに対する親和性よりもはるかに低い（または約10,000倍低い）。従って、ARBはAT<sub>2</sub>レセプターを妨げることなく刺激することができる。

==薬物の比較と薬物動態==
{{Anchor|Drug comparison and pharmacokinetics}}
{| class="wikitable" border="1"
|+ 表1：ARB[[pharmacokinetics/ja|薬物動態]]の比較
|-
! 薬剤
! 生物学的半減期 [h]
! タンパク質結合率 [%]
! 生物学的利用能 [%]
! 腎/肝[[Clearance (medicine)/ja|クリアランス]] [%]
! 食物の影響
! 容量/日 [mg]
|-
| [[Losartan/ja]]
| 2
| 98.7
| 33
| 10/90
| ミネラル
| 50-100
|-
| [[EXP 3174/ja]]
| 6-9
| 99.8
| -
| 50/50
| -
| -
|-
| [[Candesartan/ja]]
| 9
| >99
| 15
| 60/40
| No
| 4-32
|-
| [[Valsartan/ja]]
| 6
| 95
| 25
| 30/70
| 40-50% 減少
| 80-320
|-
| [[Irbesartan/ja]]
| 11-15
| 90-95
| 70
| 1/99
| なし
| 150-300
|-
| [[Telmisartan/ja]]
| 24
| >99
| 42-58
| 1/99
| なし
| 40-80
|-
| [[Eprosartan/ja]]
| 5
| 98
| 13
| 30/70
| なし
| 400-800
|-
| [[Olmesartan/ja]]
| 14-16
| >99
| 29
| 40/60
| なし
| 10-40
|-
| colspan="7" style="text-align: center;" |情報源:
|}

ARBは[[therapeutic index/ja|治療指数]]が大きいため、経口バイオアベイラビリティ（ほとんどが低い）は臨床的に重要ではないようである。
表1に見られるように、これらの薬物は血漿蛋白結合性が高いため、1日1回の経口投与で十分な[[antihypertensive/ja|降圧]]効果が得られるはずである。
経口摂取されたロサルタンの約14％は5-カルボン酸[[metabolite/ja|代謝物]]に代謝される。EXP3174に代謝される。前述したように、カンデサルタン シレキセチルとオルメサルタン メドキソミルは不活性エステルプロドラッグであり、[[gastrointestinal tract/ja|消化管]]からの[[Absorption (pharmacokinetics)/ja|吸収]]の間に[[esterases/ja|エステラーゼ]]によって完全に加水分解され活性型になる。これらの3つの代謝物は、それらの[[prodrugs/ja|プロドラッグ]]よりも強力なAT<sub>1</sub>受容体拮抗薬である。他のARBには活性代謝物がない。

バルサルタンとオルメサルタンを除くすべてのARBは、ヒトの肝臓に存在する[[cytochrome P450/ja|チトクロームP450]]（CYP）酵素[[CYP2C9/ja|2C9]]によって何らかの形で代謝される。例えば、[[CYP2C9/ja|CYP2C9]]はロサルタンをEXP 3174に代謝し、バルサルタンとカンデサルタンを不活性代謝物にゆっくりと代謝する。一方、テルミサルタンの一部は[[glucuronidation/ja|グルクロン酸抱合]]によって代謝され、オルメサルタンは未変化体の薬物として排泄される。
テルミサルタンは[[blood–brain barrier/ja|血液脳関門]]を通過できる唯一のARBであるため、AngⅡの中枢性作用を阻害することができ、より優れた血圧コントロールに貢献する。

ARBはすべて同じ[[mechanism of action/ja|作用機序]]を持っており、その効力の違いはそれぞれの[[pharmacokinetic/ja|薬物動態]]プロファイルの違いに関係している。いくつかの臨床的な直接比較が行われており、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンはロサルタンよりも血圧を下げる効果がわずかに高いようである。この差は、受容体結合の持続時間や強さなど、受容体レベルでの活性の強さの違いに関係している可能性がある。

==開発中のARB==
{{Anchor|ARBs under development}}
[[File:Pratosartan.svg|right|thumb|[[Pratosartan/ja|プラトサルタン]]の構造]]
いくつかの新しい非ペプチドARBが[[clinical trials/ja|臨床試験]]中であるか，前臨床段階にある。これらの中には、[[embusartan/ja|エンブサルタン]]（BAY 10-6734またはBAY 10-6734）、KRH-594、[[fonsartan/ja|フォンサルタン]]（HR 720）、および[[pratosartan/ja|プラトサルタン]]（KT3-671）がある。例えばプラトサルタンは、イミダゾール環に[[Ketone/ja|オキソ]]部分（C=O）が融合した7員環という新しい構造を持ち（図4）、AT<sub>1</sub>受容体に対する親和性はロサルタンの約7倍である。この[[Ketone/ja|オキソ]]基の目的は、他のARBのカルボン酸基と同様である。
テルミサルタンの[[lipid metabolism/ja|脂質代謝]]や[[glucose metabolism/ja|糖代謝]]に対するプラスの効果や、ロサルタンの[[uric acid/ja|尿酸]]値を下げる効果など、ARBの他の特性も研究されている。このような効果は、これらの薬物の新たな適応につながるかもしれないが、さらなる研究が必要である。

==こちらも参照==
* [[Discovery and development of renin inhibitors/ja]]

{{Drug design/ja}}
{{Angiotensin receptor modulators/ja}}

[[Category:Angiotensin II receptor antagonists]]
[[Category:Drug discovery|Angiotensin Receptor Blockers, Discovery And Development Of]]