View source for Insulin/ja

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{{About/ja|自然界に存在するタンパク質|糖尿病治療におけるインスリンの使用|Insulin (medication)/ja}}
{{#invoke:Infobox_gene|getTemplateData|QID=Q21542}}

[[File: Insulin chain A and B linked by disulfide bridges.gif|frame|right|インスリンは、ジスルフィド橋によって架橋された2本の鎖を含むペプチドホルモンである。]]
'''インスリン'''（'''Insulin'''、{{IPAc-en|ˈ|ɪ|n|.|sj|ʊ|.|l|ɪ|n}}、ラテン語の'''島'''に由来）は、ヒトにおいてインスリン（'''INS'''）によってコードされる[[pancreatic islets/ja|膵島]]の[[beta cell/ja|β細胞]]によって産生される[[peptide hormone/ja|ペプチドホルモン]]である。[[gene/ja|遺伝子]]によってコードされている。体内の主な[[Anabolism/ja||アナボリック]][[hormone/ja|ホルモン]]と考えられている。血液から[[liver/ja|肝臓]]、[[fat cell/ja|脂肪]]、[[skeletal muscle/ja|骨格筋]]細胞への[[glucose/ja|グルコース]]の吸収を促進することによって、[[carbohydrate/ja|炭水化物]]、[[fat/ja|脂肪]]、[[protein/ja|タンパク質]]の[[metabolism/ja|代謝]]を調節する。 これらの組織において、吸収されたグルコースは[[glycogenesis/ja|糖新生]]を介して[[glycogen/ja|グリコーゲン]]に変換されるか、または[[lipogenesis/ja|脂肪形成]]を介して[[Fatty acid metabolism/ja#Glycolytic end products are used in the conversion of carbohydrates into fatty acids|脂肪]]（[[triglyceride/ja|トリグリセリド]]）に変換する際に使用され、肝臓の場合は両方である。肝臓による[[Glucose/ja|グルコース]]の生産と[[secretion/ja|分泌]]は、血中の高濃度のインスリンによって強く阻害される。循環インスリンはまた、多種多様な組織におけるタンパク質の合成に影響を与える。したがって、同化ホルモンであり、血中の小分子の細胞内の大分子への変換を促進する。血中のインスリン濃度が低いと、広範な[[catabolism/ja|異化]]、特に[[obesity/ja|予備軍体脂肪]]の代謝を促進することにより、逆の効果をもたらす。

<!-- Regulation -->
[[Beta cell/ja|β細胞]]は[[blood sugar level/ja|血糖値]]に敏感で、グルコースレベルが高いとインスリンを血液中に分泌し、グルコースレベルが低いとインスリンの分泌を抑制する。インスリン産生はグルコースによっても調節される：高グルコースではインスリン産生が促進され、低グルコースレベルでは産生が低下する。インスリンは細胞内でのグルコースの取り込みと代謝を促進し、血糖値を下げる。その隣の[[alpha cell/ja|α細胞]]は、β細胞からの合図を受けて、血糖値が低いと分泌を増やし、グルコース濃度が高いと分泌を減らすという逆の方法で、血液中に[[glucagon/ja|グルカゴン]]を分泌する。グルカゴンは肝臓での[[gluconeogenesis/ja|糖新生]]と[[glycogenolysis/ja|グリコーゲン分解]]を刺激することで血糖値を上昇させる。血中グルコース濃度に応じたインスリンとグルカゴンの血中への分泌は、[[Blood sugar regulation/ja|グルコースホメオスタシス]]の主要なメカニズムである。

<!-- Clinical significance -->
インスリンの活性が低下したり消失したりすると、血糖値が高い状態（[[hyperglycaemia/ja|高血糖]]）である[[diabetes/ja|糖尿病]]になる。この病気には2つのタイプがある。[[type 1 diabetes/ja|1型糖尿病]]では、[[autoimmunity/ja|自己免疫反応]]によってβ細胞が破壊され、インスリンが合成されなくなり、血液中に分泌されなくなる。[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]では、β細胞の破壊は1型ほど顕著ではなく、自己免疫過程によるものではない。その代わりに、膵島に[[amyloid/ja|アミロイド]]が蓄積し、その解剖学的・生理学的構造が破壊されると考えられる。2型糖尿病の[[pathogenesis/ja|発症機序]]はよくわかっていないが、膵島β細胞の個体数の減少、生存している膵島β細胞の分泌機能の低下、末梢組織のインスリン抵抗性が関与していることが知られている。2型糖尿病は、血糖値の影響を受けず、血糖値にも反応しないグルカゴン分泌の増加を特徴とする。しかし、インスリンは依然として血中グルコースに反応して血中に分泌される。その結果、血液中にグルコースが蓄積する。

<!-- Structure -->
ヒトのインスリンタンパク質は51個の[[amino acid/ja|アミノ酸]]から構成され、5808[[Dalton (unit)/ja|Da]]の[[molecular mass/ja|分子量]]を持つ。A鎖とB鎖が[[disulfide bond/ja|ジスルフィド結合]]で結合したヘテロ[[protein dimer/ja|ダイマー]]である。インスリンの構造は動物の[[species/ja|種]]間でわずかに異なる。ヒト以外の動物由来のインスリンは、これらの変異のため、ヒトのインスリンとは有効性（[[carbohydrate metabolism/ja|糖代謝]]効果）が多少異なる。特に[[Pig/ja|豚]]のインスリンは[[human/ja|ヒト]]のものに近く、ヒトのインスリンが[[Recombinant DNA/ja#Applications of recombinant DNA technology|組換えDNA]]技術によって大量に生産できるようになる前は、1型糖尿病患者の治療に広く用いられていた。

<!-- History, society and culture -->
インスリンは最初に発見されたペプチドホルモンである。[[:en:Frederick Banting|フレデリック・バンティング]]と[[:en:Charles Best (medical scientist)|チャールズ・ベスト]]は、[[:en:University of Toronto|トロント大学]]の[[:en:John Macleod (physiologist)|ジョン・マクラウド]]の研究室で研究し、1921年に犬の膵臓からインスリンを初めて単離した。[[:en:Frederick Sanger|フレデリック・サンガー]]は1951年にアミノ酸構造を決定し、インスリンは完全に配列が決定された最初のタンパク質となった。1969年に[[:en:Dorothy Hodgkin|ドロシー・ホジキン]]によって固体状態のインスリンの[[crystal structure/ja|結晶構造]]が決定された。インスリンはまた、化学的に合成され、[[Recombinant DNA/ja|DNA組み換え技術]]によって生産された最初のタンパク質である。基本的な[[health system/ja|保健システム]]で必要とされる最も重要な医薬品である[[WHO Model List of Essential Medicines/ja|WHO必須医薬品モデルリスト]]に掲載されている。

== 進化と種の分布 ==
{{Anchor|Evolution and species distribution}}

インスリンは10億年以上前に誕生した可能性がある。インスリンの分子的起源は、少なくとも最も単純な単細胞[[eukaryotes/ja|真核生物]]まで遡る。動物以外では、インスリン様タンパク質は[[fungi/ja|菌類]]や[[protists/ja|原生生物]]にも存在することが知られている。

インスリンは、ほとんどの脊椎動物では[[pancreatic islets/ja|膵島]]の[[beta cells/ja|β細胞]]によって、一部の[[teleost fish/ja|硬骨魚]]では[[Brockmann body/ja|ブロックマン体]]によって産生される。[[Cone snail/ja|円錐カタツムリ]]： ''[[Conus geographus/ja|コヌス・ジオグラファス]]''と''[[Conus tulipa/ja|コヌス・チューリパ]]''は小魚を狩る毒を持つ巻き貝で、毒のカクテルにインスリンの改良型を使用している。このインスリン毒素は、カタツムリ本来のインスリンよりも魚類のインスリンに近い構造をしており、血糖値を下げることで獲物の魚の動きを鈍らせる。

== 生産==
[[File:Insulin gene activation.png|thumb|upright=1.8|高血糖時のインスリン調節の図]]
インスリンは、哺乳類では[[pancreatic islet/ja|膵島]]のβ細胞、一部の魚類ではブロックマン体でのみ産生される。ヒトのインスリンは11番染色体上にある''INS''[[gene/ja|遺伝子]]から産生される。1つはほとんどの哺乳類遺伝子のホモログ（''Ins2''）であり、もう1つはプロモーター配列を含むがイントロンを欠くレトロポーズドコピー（''Ins1''）である。インスリン遺伝子の[[Transcription (biology)/ja|転写]]は、血糖値の上昇に反応して増加する。これは主に、遺伝子の転写開始部位の約400[[base pair/ja|塩基対]]前にある[[Enhancer (genetics)/ja|エンハンサー配列]]に結合する[[transcription factor/ja|転写因子]]によって制御されている。

インスリン分泌に影響を及ぼす主な転写因子は、[[PDX1/ja|PDX1]]、[[NeuroD1/ja|NeuroD1]]、[[MafA/ja|MafA]]である。

低グルコース状態では、[[PDX1/ja|PDX1]]（膵・十二指腸ホメオボックスタンパク質1）は、[[HDAC1/ja|HDAC1]]および[[HDAC2/ja|2]]との相互作用の結果、核周辺に位置し、インスリン分泌のダウンレギュレーションをもたらす。血中[[glucose/ja|グルコース]]濃度の上昇は[[PDX1/ja|PDX1]]の[[phosphorylation/ja|リン酸化]]を引き起こし、核内転移してインスリンプロモーター内のA3エレメントに結合する。核内移行したPDX1は、コアクチベーター[[EP300/ja|HAT p300]]および[[SETD7/ja|SETD7]]と相互作用する。[[PDX1/ja|PDX1]]は、[[methylation/ja|メチル化]]だけでなく、[[acetylation/ja|アセチル化]]や脱アセチル化を通して[[histone/ja|ヒストン]]の修飾に影響を与える。また、[[glucagon/ja|グルカゴン]]を抑制するとも言われている。

β2としても知られる[[NeuroD1/ja|NeuroD1]]は、エキソサイトーシスに関与する[[genes/ja|遺伝子]]の発現を直接誘導することで、膵臓の[[β cells/ja|β細胞]]におけるインスリンのエキソサイトーシスを制御している。β2は[[cytosol/ja|細胞質]]に局在しているが、高[[glucose/ja|グルコース]]に応答すると[[OGT (gene)/ja|OGT]]によって[[glycosylated/ja|糖鎖]]化され、[[Extracellular signal-regulated kinases/ja|ERK]]によって[[phosphorylated/ja|リン酸化]]される。核内でβ2は[[TCF3/ja|E47]]とヘテロ二量体化し、インスリンプロモーターのE1エレメントに結合し、β2をアセチル化するコアクチベーター[[EP300/ja|p300]]をリクルートする。インスリン遺伝子の活性化において、他の転写因子とも相互作用することができる。

[[MafA/ja|MafA]]は血中[[glucose/ja|グルコース]]濃度が低いと[[proteasomes/ja|プロテアソーム]]によって分解される。[[glucose/ja|グルコース]]濃度が上昇すると、未知のタンパク質が[[glycosylated/ja|グリコシル化]]される。このタンパク質は未知の方法で[[MafA/ja|MafA]]の転写因子として働き、[[MafA/ja|MafA]]は細胞外に輸送される。そして[[MafA/ja|MafA]]は再び核内に移動し、そこでインスリンプロモーターのC1エレメントに結合する。

これらの転写因子は相乗的かつ複雑な配置で働く。血中[[glucose/ja|グルコース]]の増加は、しばらくするとこれらのタンパク質の結合能を破壊するため、分泌されるインスリンの量を減少させ、[[diabetes/ja|糖尿病]]を引き起こす。結合活性の低下は、[[glucose/ja|グルコース]]によって誘導される[[oxidative stress/ja|酸化ストレス]]によって媒介される可能性があり、[[antioxidants/ja|抗酸化物質]]は糖毒性膵臓[[β cells/ja|β細胞]]におけるインスリン分泌の低下を防ぐと言われている。ストレスシグナル分子や[[reactive oxygen species/ja|活性酸素種]]は、転写因子を結合する補因子や転写因子そのものを阻害することにより、インスリン遺伝子を阻害する。

ヒトインスリン遺伝子の[[Promoter (biology)/ja|プロモーター]]領域にあるいくつかの[[regulatory sequence/ja|制御配列]]は[[transcription factor/ja|転写因子]]に結合する。 一般的に、[[A-box/ja|A-box]]は[[Pdx1/ja|Pdx1]]因子に、[[E-box/ja|E-box]]は[[NeuroD/ja|NeuroD]]に、C-boxは[[MafA/ja|MafA]]に、[[cAMP response element/ja|cAMP応答エレメント]]は[[CREB/ja|CREB]]に結合する。転写を阻害する[[silencer (genetics)/ja|サイレンサー]]も存在する。

=== 合成 ===
[[File:Insulin path.svg|thumb|upright=1.8|インスリンは、産生経路の途中で広範な翻訳後修飾を受ける。産生と分泌はほとんど独立しており、調製されたインスリンは分泌を待って貯蔵される。C-ペプチドも成熟インスリンも生物学的に活性である。この画像中の細胞成分とタンパク質は縮尺に合っていない。]]

インスリンは不活性な前駆体分子として合成され、「プレプロインスリン」と呼ばれる110アミノ酸長のタンパク質である。プレプロインスリンは粗面[[endoplasmic reticulum/ja|小胞体]]（RER）に直接[[translation (biology)/ja|翻訳]]され、そこで[[signal peptide/ja|シグナルペプチド]]が[[signal peptidase/ja|シグナルペプチダーゼ]]によって除去され、"プロインスリン "が形成される。プロインスリンが[[protein folding/ja|折り畳み]]されると、「A鎖」と「B鎖」と呼ばれるタンパク質の反対側の末端が3つの[[disulfide bond/ja|ジスルフィド結合]]で融合される。折り畳まれたプロインスリンは[[Golgi apparatus/ja|ゴルジ装置]]を通過し、特殊な[[esicle (biology and chemistry)/ja#Secretory vesicles|分泌小胞]]にパッケージされる。顆粒では、プロインスリンは[[Proprotein convertase 1/ja|プロテイン転換酵素1/3]]と[[proprotein convertase 2/ja|プロテイン転換酵素2]]によって切断され、「[[C-peptide/ja|C-ペプチド]]」と呼ばれるタンパク質の中間部分が取り除かれる。最後に、[[carboxypeptidase E/ja|カルボキシペプチダーゼE]]がタンパク質の末端から2対のアミノ酸を除去し、2つのジスルフィド結合でつながった活性型インスリンA鎖とインスリンB鎖ができる。

その結果、成熟したインスリンは成熟した顆粒内にパッケージされ、代謝シグナル（ロイシン、アルギニン、グルコース、マンノースなど）と[[Vagus nerve stimulation/ja|迷走神経刺激]]を待って、細胞から循環中にエキソサイトーズされる。

インスリンとその関連タンパク質は脳内で生成されることが示されており、これらのタンパク質のレベル低下はアルツハイマー病と関連している。

インスリンの分泌は、β2受容体の刺激によっても促進され、α1受容体の刺激では抑制される。さらに、コルチゾール、グルカゴン、成長ホルモンはストレス時にインスリンの作用に拮抗する。インスリンはまた、脂肪組織における[[hormone-sensitive lipase/ja|ホルモン感受性リパーゼ]]による脂肪酸放出を阻害する。

== 構造 ==
{{Anchor|Structure}}
{{See also/ja|Insulin/IGF/Relaxin family/ja|Insulin and its analog structure/ja}}

[[Image:InsulinMonomer.jpg|250px|thumb|'''インスリンの構造'''。左側は、生物学的に活性であると考えられているインスリンモノマーの空間充填モデルである。[[carbon/ja|炭素]]は緑、[[hydrogen/ja|水素]]は白、[[oxygen/ja|酸素]]は赤、[[nitrogen/ja|窒素]]は青である。右側は、貯蔵型と考えられているインスリン6量体の[[:en:ribbon diagram|リボン図]]である。モノマー単位は、A鎖が青、B鎖がシアン色で強調表示されている。黄色はジスルフィド結合、マゼンタの球は亜鉛イオンである。]]

ホルモンは一般的に小さな化学分子であろうという当初の考えに反して、その構造が知られている最初のペプチドホルモンとして、インスリンは非常に大きいことが発見された。ヒトインスリンの単一のタンパク質（モノマー）は、51[[amino acid/ja|アミノ酸]]から構成され、5808[[:en:Dalton (unit)|Da]]の[[molecular mass/ja|分子質量]]を有する。ヒトインスリンの[[molecular formula/ja|分子式]]は、C<sub>257</sub>H<sub>383</sub>N<sub>65</sub>O<sub>77</sub>S<sub>6</sub>である。A鎖とB鎖という2本のペプチド鎖（[[protein dimer/ja|ダイマー]]）が2つの[[disulfide bond/ja|ジスルフィド結合]]によって結合したものである。A鎖は21個のアミノ酸からなり、B鎖は30個のアミノ酸からなる。連結（鎖間）ジスルフィド結合は、A7-B7位とA20-B19位の間のシステイン残基で形成される。A鎖内にはさらに（鎖内）ジスルフィド結合がA6位とA11位のシステイン残基間に存在する。A鎖は、A1-A8とA12-A19に2つのαヘリカル領域があり、これらは反平行である。一方、B鎖は、ジスルフィド結合に挟まれた中央のαヘリックス（残基B9-B19をカバー）と2つのβシート（B7-B10とB20-B23をカバー）を持つ。

インスリンのアミノ酸配列は[[conserved sequence/ja|強保存]]であり、種間でわずかに異なるだけである。[[Cow/ja|ウシ]]のインスリンは3つの[[amino acid/ja|アミノ酸]]残基のみ、[[Pig/ja|ポルシン]]のインスリンは1つの[[amino acid/ja|アミノ酸]]残基のみヒトと異なる。ある種の魚のインスリンでさえ、ヒトに臨床的に有効であるほどヒトに似ている。いくつかの無脊椎動物のインスリンはヒトのインスリンと配列が非常に似ており、同様の生理学的効果を持つ。多様な種のインスリン配列に見られる強い相同性は、動物の進化の歴史の大部分にわたって保存されてきたことを示唆している。しかし、[[proinsulin/ja|プロインスリン]]のC-ペプチドは、種によってかなり異なる。

インスリンは6量体（インスリン分子6個の単位）として体内で生成・貯蔵されるが、活性型は単量体である。六量体の大きさは約36000Daである。6つの分子は3つの二量体として結合し、対称的な分子を形成する。重要な特徴は、対称軸上に亜鉛原子（Zn<sup>2+</sup>）が存在することで、この亜鉛原子は3つの水分子とB10位の3つのヒスチジン残基に囲まれている。

六量体は長期安定性を持つ不活性型であり、反応性の高いインスリンを保護しながらも容易に利用できるようにする役割を果たす。六量体-単量体変換は、注射用インスリン製剤の中心的な側面の一つである。しかし、拡散速度は粒子径に反比例するため、モノマーは反応速度の速い薬物である。即効性のある薬物は、インスリン注射を食事の時間より何時間も前にする必要がないことを意味し、その結果、糖尿病患者の毎日のスケジュールに柔軟性を与える。インスリンは凝集し、[[fibrillar/ja|線維状]]の[[beta-sheet/ja|βシート]]を形成することがある。これは注射[[amyloidosis/ja|アミロイドーシス]]の原因となり、インスリンの長期保存を妨げる。

== 機能 ==
{{Anchor|Function}}

=== 分泌 ===
{{See also/ja|Blood glucose regulation/ja}}

[[islets of Langerhans/ja|ランゲルハンス島]]の[[Beta Cell/ja|ベータ細胞]]は、2つのフェーズでインスリンを放出する。第一段階の放出は、血糖値の上昇に反応して急速に引き起こされ、約10分間持続する。第二相は、糖とは無関係に引き起こされる新しく形成された小胞の持続的なゆっくりとした放出で、2～3時間でピークに達する。インスリン放出の2つの段階は、インスリン顆粒が多様な発現集団または "プール"に存在することを示唆している。インスリンのエキソサイトーシスの第一段階では、エキソサイトーシスに適した顆粒のほとんどがカルシウムの内在化後に放出される。このプールはRRP（Readily Releasable Pool）として知られている。RRP顆粒は全インスリン含有顆粒集団の0.3-0.7％を占め、細胞膜に隣接して存在する。エキソサイトーシスの第二段階において、インスリン顆粒は細胞膜への顆粒の動員を必要とし、その放出を受けるには事前の準備が必要である。従って、インスリン放出の第二段階は、顆粒が放出の準備をする速度に支配される。このプールはリザーブプール（RP）として知られている。RPはRRPよりも放出速度が遅い（RRP：18顆粒/分、RP：6顆粒/分）。第一相インスリン放出の低下は、[[type 2 diabetes/ja|2型糖尿病]]の発症を予測する最も早期に検出可能なβ細胞の欠陥であるかもしれない。第一相分泌と[[Insulin resistance/ja|インスリン感受性]]は糖尿病の独立した予測因子である。

第一相放出の説明は以下の通りである：
* グルコースは[[glucose transporters/ja|グルコーストランスポーター]][[Glucose transporter/ja|GLUT 2]]を介してβ細胞に入る。低血糖レベルではグルコースはほとんどβ細胞に入らないが、高血糖濃度では大量のグルコースがβ細胞に入る。
* β細胞に入ったグルコースは[[glucokinase/ja|グルコキナーゼ]]（[[Hexokinase/ja#Types of mammalian hexokinase|ヘキソキナーゼIV]]）によって[[glucose-6-phosphate/ja|グルコース-6-リン酸]]（G-6-P）にリン酸化される。つまり、細胞内のG-6-P濃度は血糖濃度に比例したままである。
* グルコース-6-リン酸は[[Glycolysis/ja|解糖経路]]に入り、次に[[pyruvate dehydrogenase/ja|ピルビン酸デヒドロゲナーゼ]]反応を経て[[Krebs cycle/ja|クレブスサイクル]]に入り、そこで複数の高エネルギー[[adenosine triphosphate/ja|ATP]]分子が[[acetyl CoA/ja|アセチルCoA]]（クレブスサイクルの基質）の酸化によって産生され、細胞内のATP：ADP比の上昇をもたらす。
* 細胞内のATP:ADP比が増加すると、ATP感受性のSUR1/[[Kir6.2/ja|Kir6.2]][[potassium channel/ja|カリウムチャネル]]（[[sulfonylurea receptor/ja|スルホニルウレア受容体]]を参照）を閉じる。これにより、カリウムイオン（K<sup>+</sup>）が拡散促進によって細胞外に出ることができなくなり、細胞内にカリウムイオンが蓄積する。その結果、細胞内は外部に対して陰性化し、細胞表面膜の脱分極につながる。
* [[depolarization/ja|脱分極]]すると、電位依存性[[calcium channels/ja|カルシウムイオン（Ca<sup>2+</sup>）チャネル]]が開き、カルシウムイオンが拡散促進によって細胞内に移動する。
* 細胞質カルシウムイオン濃度は、リアノジン受容体の活性化による細胞内貯蔵カルシウムの放出によっても上昇する。
* β細胞の細胞質内のカルシウムイオン濃度は、細胞外の[[ligand/ja|リガンド]]（ホルモンまたは神経伝達物質）と[[G protein/ja|Gタンパク質]]共役型膜受容体との結合によって生じる[[phospholipase/ja|ホスホリパーゼC]]の活性化によっても、あるいは追加的に上昇する。ホスホリパーゼCは膜リン脂質である[[phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate/ja|ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート]]を[[inositol 1,4,5-trisphosphate/ja|イノシトール1,4,5-トリスホスフェート]]と[[diglyceride/ja|ジアシルグリセロール]]に切断する。その後、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）は[[endoplasmic reticulum/ja|小胞体]](ER)の細胞膜にある受容体タンパク質に結合する。これにより、IP3ゲートチャネルを介してERからCa<sup>2+</sup>イオンが放出され、高血糖の影響とは無関係にカルシウムイオンの細胞質濃度が上昇する。膵島への[[Parasympathetic nervous system/ja|副交感神経]]刺激は、この経路を介して作用し、血中へのインスリン分泌を増加させる。
* 細胞質内のカルシウムイオンの量が著しく増加すると、細胞内の[[secretion/ja|分泌]]小胞に蓄えられていた、以前に合成されたインスリンが血液中に放出される。[[vesicle (biology)/ja|小胞]]に貯蔵されていた。

これがインスリン放出の主なメカニズムである。インスリン分泌を刺激する他の物質としては、アミノ酸のアルギニンやロイシン、副交感神経から放出される[[acetylcholine/ja|アセチルコリン]]（ホスホリパーゼC経路を介して作用する）、[[sulfonylurea/ja|スルホニル尿素]]などが知られている、 [[cholecystokinin/ja|コレシストキニン]]（CCK、これもホスホリパーゼCを介して作用する）、[[glucagon-like peptide-1/ja|グルカゴン様ペプチド-1]]（GLP-1）や[[glucose-dependent insulinotropic peptide/ja|グルコース依存性インスリントロピックペプチド]]（GIP）などの消化管由来の[[incretins/ja|インクレチン]]などがある。

インスリンの放出は[[norepinephrine/ja|ノルエピネフリン]]（ノルアドレナリン）によって強く阻害されるため、ストレス時には血糖値が上昇する。 [[sympathetic nervous system/ja|交感神経系]]による[[catecholamines/ja|カテコールアミン]]の放出は、β細胞によるインスリン放出に相反する影響を及ぼすようであるが、これはインスリン放出がα<sub>2</sub>-アドレナリン受容体によって阻害され、β<sub>2</sub>-アドレナリン受容体によって刺激されるからである。交感神経からの[[norepinephrine/ja|ノルエピネフリン]]と副腎からの[[epinephrine/ja|エピネフリン]]がインスリン放出に及ぼす正味の影響は、α-アドレナリン受容体の優位性による抑制である。

グルコースレベルが通常の生理的値まで下がると、β細胞からのインスリン放出は遅くなるか停止する。血糖値がこれより低下した場合、特に危険な低レベルまで低下した場合、高血糖ホルモン（最も顕著なのはランゲルハンス島α細胞からの[[glucagon/ja|グルカゴン]]）の放出により、肝臓のグリコーゲン貯蔵庫から血液中にグルコースが放出され、グリコーゲン貯蔵庫が枯渇した場合は[[gluconeogenesis/ja|糖新生]]により補充される。血中グルコースを増加させることにより、高血糖ホルモンは生命を脅かす低血糖を予防または改善する。

グルコース負荷（75gまたは100gのグルコース）摂取後30分で血糖値が大幅に上昇し、その後100分かけてゆっくりと下降し、試験開始後2時間経過しても120&nbsp;mg/100mLを超えたままである。正常な人の場合、血糖値は検査終了時には補正されている（わずかに補正されすぎている場合もある）。インスリン・スパイクは、血糖値上昇に対する "最初の反応"であり、この反応は、以前は常に食品タイプにのみ特異的であると考えられていたが、個人および用量に特異的である。

=== 振動 ===
{{Main/ja|Insulin oscillations/ja}}

[[File:Pancreas insulin oscillations.svg|thumb|250px|膵臓からのインスリン分泌は3～6分周期で振動する。]]

消化中であっても、一般的には食後1～2時間で、膵臓からのインスリン放出は連続的ではなく、3～6&nbsp;分の周期で[[oscillates/ja|振動]]し、約100~800[[:en:pico-|p]][[:en:unit mole|mol]]以上の血中インスリン濃度が変化する。これは、標的細胞における[[insulin receptor/ja|インスリン受容体]]の[[receptor downregulation/ja|ダウンレギュレーション]]を回避し、肝臓が血中からインスリンを抽出するのを補助するためと考えられている。この振動は、インスリン刺激医薬品を投与する際に考慮すべき重要な点である。なぜなら、理想的には、一定の高濃度ではなく、インスリン放出の振動する血中濃度が達成されるべきであるからである。これは、[[portal vein/ja|門脈]]への[[Pulsatile insulin/ja|リズミカルにインスリンを送達する]]、光活性化送達、または肝臓への[[islet cell transplantation/ja|膵島細胞移植]]によって達成されるかもしれない。

<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== Blood insulin level ===
{{Further |Insulin index}}
[[File:Suckale08 fig3 glucose insulin day.png|250px|thumb|The idealized diagram shows the fluctuation of [[blood sugar]] (red) and the sugar-lowering hormone '''insulin''' (blue) in humans during the course of a day containing three meals. In addition, the effect of a [[sucrose|sugar]]-rich versus a [[starch]]-rich meal is highlighted.]]
The blood insulin level can be measured in [[international unit]]s, such as µIU/mL or in [[molar concentration]], such as pmol/L, where 1 µIU/mL equals 6.945 pmol/L. A typical blood level between meals is 8–11 μIU/mL (57–79 pmol/L).
</div>

<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
=== Signal transduction ===
The effects of insulin are initiated by its binding to a receptor, [[Insulin receptor|the insulin receptor (IR)]], present in the cell membrane. The receptor molecule contains an α- and β subunits. Two molecules are joined to form what is known as a homodimer. Insulin binds to the α-subunits of the homodimer, which faces the extracellular side of the cells. The β subunits have tyrosine kinase enzyme activity which is triggered by the insulin binding. This activity provokes the autophosphorylation of the β subunits and subsequently the phosphorylation of proteins inside the cell known as insulin receptor substrates (IRS). The phosphorylation of the IRS activates a signal transduction cascade that leads to the activation of other kinases as well as transcription factors that mediate the intracellular effects of insulin.
</div>

<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
The cascade that leads to the insertion of GLUT4 glucose transporters into the cell membranes of muscle and fat cells, and to the synthesis of glycogen in liver and muscle tissue, as well as the conversion of glucose into triglycerides in liver, adipose, and lactating mammary gland tissue, operates via the activation, by IRS-1, of phosphoinositol 3 kinase ([[phosphoinositide 3-kinase|PI3K]]). This enzyme converts a [[phospholipid]] in the cell membrane by the name of [[phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]] (PIP2), into [[Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate|phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate]] (PIP3), which, in turn, activates [[AKT|protein kinase B]] (PKB). Activated PKB facilitates the fusion of GLUT4 containing [[endosome]]s with the cell membrane, resulting in an increase in GLUT4 transporters in the plasma membrane. PKB also phosphorylates [[GSK-3|glycogen synthase kinase]] (GSK), thereby inactivating this enzyme. This means that its substrate, [[glycogen synthase]] (GS), cannot be phosphorylated, and remains dephosphorylated, and therefore active. The active enzyme, glycogen synthase (GS), catalyzes the rate limiting step in the synthesis of glycogen from glucose. Similar dephosphorylations affect the enzymes controlling the rate of [[glycolysis]] leading to the synthesis of fats via [[malonyl-CoA]] in the tissues that can generate [[triglycerides]], and also the enzymes that control the rate of [[gluconeogenesis]] in the liver. The overall effect of these final enzyme dephosphorylations is that, in the tissues that can carry out these reactions, glycogen and fat synthesis from glucose are stimulated, and glucose production by the liver through [[glycogenolysis]] and [[gluconeogenesis]] are inhibited. The breakdown of triglycerides by adipose tissue into [[free fatty acids]] and [[glycerol]] is also inhibited.
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After the intracellular signal that resulted from the binding of insulin to its receptor has been produced, termination of signaling is then needed.  As mentioned below in the section on degradation, endocytosis and degradation of the receptor bound to insulin is a main mechanism to end signaling. In addition, the signaling pathway is also terminated by dephosphorylation of the tyrosine residues in the various signaling pathways by tyrosine phosphatases.  Serine/Threonine kinases are also known to reduce the activity of insulin.
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The structure of the insulin–[[insulin receptor]] complex has been determined using the techniques of [[X-ray crystallography]].
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=== Physiological effects ===
[[File:Insulin glucose metabolism ZP.svg|thumbnail|upright=1.8|'''Effect of insulin on glucose uptake and metabolism.''' Insulin binds to its receptor (1), which starts many protein activation cascades (2). These include translocation of Glut-4 transporter to the [[plasma membrane]] and influx of glucose (3), [[glycogen]] synthesis (4), [[glycolysis]] (5) and triglyceride synthesis (6).]]
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[[File:Signal Transduction Diagram- Insulin.svg|thumb|upright=1.8|The insulin signal transduction pathway begins when insulin binds to the insulin receptor proteins. Once the transduction pathway is completed, the GLUT-4 storage vesicles becomes one with the cellular membrane. As a result, the GLUT-4 protein channels become embedded into the membrane, allowing glucose to be transported into the cell.]]
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The actions of insulin on the global human metabolism level include:
* Increase of cellular intake of certain substances, most prominently glucose in muscle and [[adipose tissue]] (about two-thirds of body cells)
* Increase of [[DNA replication]] and [[protein synthesis]] via control of amino acid uptake
* Modification of the activity of numerous [[enzymes]].
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The actions of insulin (indirect and direct) on cells include:
* Stimulates the uptake of glucose –  Insulin decreases blood glucose concentration by inducing [[cellular glucose intake|intake of glucose]] by the cells. This is possible because Insulin causes the insertion of the GLUT4 transporter in the cell membranes of muscle and fat tissues which allows glucose to enter the cell.
* Increased [[Fatty acid metabolism#Glycolytic endy products are used in the conversion of carbohydrates into fatty acids|fat synthesis]] – insulin forces fat cells to take in blood glucose, which is converted into [[triglyceride]]s; decrease of insulin causes the reverse.
* Increased [[esterification]] of fatty acids – forces adipose tissue to make neutral fats (i.e., [[triglycerides]]) from fatty acids; decrease of insulin causes the reverse.
* Decreased [[lipolysis]] in  – forces reduction in conversion of fat cell lipid stores into blood fatty acids and glycerol; decrease of insulin causes the reverse.
* Induced glycogen synthesis – When glucose levels are high, insulin induces the formation of glycogen by the activation of the hexokinase enzyme, which adds a phosphate group in glucose, thus resulting in a molecule that cannot exit the cell. At the same time, insulin inhibits the enzyme glucose-6-phosphatase, which removes the phosphate group. These two enzymes are key for the formation of glycogen. Also, insulin activates the enzymes phosphofructokinase and glycogen synthase which are responsible for glycogen synthesis.
* Decreased [[gluconeogenesis]] and [[glycogenolysis]] – decreases production of glucose from noncarbohydrate substrates, primarily in the liver (the vast majority of endogenous insulin arriving at the liver never leaves the liver); decrease of insulin causes glucose production by the liver from assorted substrates.
* Decreased [[proteolysis]] – decreasing the breakdown of protein
* Decreased [[Autophagy (cellular)|autophagy]] – decreased level of degradation of damaged organelles. Postprandial levels inhibit autophagy completely.
* Increased amino acid uptake – forces cells to absorb circulating amino acids; decrease of insulin inhibits absorption.
* Arterial muscle tone – forces arterial wall muscle to relax, increasing blood flow, especially in microarteries; decrease of insulin reduces flow by allowing these muscles to contract.
* Increase in the secretion of [[hydrochloric acid]] by parietal cells in the stomach.
* Increased potassium uptake – forces cells synthesizing [[glycogen]] (a very spongy, "wet" substance, that [[Glycogen#Structure|increases the content of intracellular water, and its accompanying K<sup>+</sup> ions]]) to absorb potassium from the extracellular fluids; lack of insulin inhibits absorption. Insulin's increase in cellular potassium uptake lowers potassium levels in blood plasma.  This possibly occurs via insulin-induced translocation of the [[Na+/K+-ATPase|Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup>-ATPase]] to the surface of skeletal muscle cells.
* Decreased renal sodium excretion.tocytes, insulin binding acutely leads to activation of protein phosphatase 2A (PP2A), which dephosphorylates the bifunctional enzyme [[Phosphofructokinase_2#PFKB1:_Liver,_muscle,_and_fetal | fructose bisphosphatase-2 (PFKB1)]], activating the phosphofructokinase-2 (PFK-2) active site. PFK-2 increases production of fructose 2,6-bisphosphate. [[Fructose 2,6-bisphosphate]] allosterically activates [[PFK-1]], which favors glycolysis over gluconeogenesis. Increased glycolysis increases the formation of [[malonyl-CoA]], a molecule that can be shunted into lipogenesis and that allosterically inhibits of [[Carnitine palmitoyltransferase I | carnitine palmitoyltransferase I (CPT1)]], a mitochondrial enzyme necessary for the translocation of fatty acids into the intermembrane space of the mitochondria for fatty acid metabolism.
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Insulin also influences other body functions, such as [[Capacitance of blood vessels|vascular compliance]] and [[cognition]]. Once insulin enters the human brain, it enhances learning and memory and benefits verbal memory in particular. Enhancing brain insulin signaling by means of intranasal insulin administration also enhances the acute thermoregulatory and glucoregulatory response to food intake, suggesting that central nervous insulin contributes to the co-ordination of a wide variety of [[Homeostasis|homeostatic or regulatory processes]] in the human body. Insulin also has stimulatory effects on [[gonadotropin-releasing hormone]] from the [[hypothalamus]], thus favoring [[fertility]].
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=== Degradation ===
Once an insulin molecule has docked onto the receptor and effected its action, it may be released back into the extracellular environment, or it may be degraded by the cell. The two primary sites for insulin clearance are the liver and the kidney. It is broken down by the enzyme, [[protein-disulfide reductase (glutathione)]], which breaks the disulphide bonds between the A and B chains. The liver clears most insulin during first-pass transit, whereas the kidney clears most of the insulin in systemic circulation. Degradation normally involves [[endocytosis]] of the insulin-receptor complex, followed by the action of [[insulin-degrading enzyme]]. An insulin molecule produced endogenously by the beta cells is estimated to be degraded within about one hour after its initial release into circulation (insulin [[biological half-life|half-life]] ~ 4–6&nbsp;minutes).
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=== Regulator of endocannabinoid metabolism ===
Insulin is a major regulator of [[Endocannabinoids|endocannabinoid]] (EC) [[metabolism]] and insulin treatment has been shown to reduce [[intracellular]] ECs, the [[2-Arachidonoylglycerol|2-arachidonoylglycerol]] (2-AG) and [[anandamide]] (AEA), which correspond with insulin-sensitive expression changes in enzymes of EC metabolism. In insulin-resistant [[adipocyte]]s, patterns of insulin-induced enzyme expression is disturbed in a manner consistent with elevated EC [[Biosynthesis|synthesis]] and reduced EC degradation. Findings suggest that [[Insulin resistance|insulin-resistant]] adipocytes fail to regulate EC metabolism and decrease intracellular EC levels in response to insulin stimulation, whereby [[Obesity|obese]] insulin-resistant individuals exhibit increased concentrations of ECs. This dysregulation contributes to excessive [[Adipose tissue|visceral fat]] accumulation and reduced [[adiponectin]] release from abdominal adipose tissue, and further to the onset of several cardiometabolic risk factors that are associated with obesity and [[type 2 diabetes]].
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== Hypoglycemia ==
{{Main|Hypoglycemia}}
[[Hypoglycemia]], also known as "low blood sugar", is when [[blood sugar]] decreases to below normal levels. This may result in a variety of [[symptoms]] including clumsiness, trouble talking, confusion, [[loss of consciousness]], [[seizures]] or death. A feeling of hunger, sweating, shakiness and weakness may also be present.
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The most common cause of hypoglycemia is [[Anti-diabetic medication|medications]] used to treat [[diabetes]] such as insulin and [[sulfonylurea]]s. Risk is greater in diabetics who have eaten less than usual, exercised more than usual or have consumed [[ethanol|alcohol]]. Other causes of hypoglycemia include [[kidney failure]], certain [[tumors]], such as [[insulinoma]], [[liver disease]], [[hypothyroidism]], [[starvation]], [[inborn error of metabolism]], [[sepsis|severe infections]], [[reactive hypoglycemia]] and a number of drugs including alcohol. Low blood sugar may occur in otherwise healthy babies who have not eaten for a few hours.
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== Diseases and syndromes ==
There are several conditions in which insulin disturbance is pathologic:
* [[Diabetes]] – general term referring to all states characterized by hyperglycemia. It can be of the following types:
**[[Type 1 diabetes]] – autoimmune-mediated destruction of insulin-producing β-cells in the pancreas, resulting in absolute insulin deficiency
** [[Type 2 diabetes]] – either inadequate insulin production by the β-cells or [[insulin resistance]] or both because of reasons not completely understood.
*** there is correlation with [[Diet (nutrition)|diet]], with sedentary lifestyle, with [[obesity]], with age and with [[metabolic syndrome]]. Causality has been demonstrated in multiple model organisms including mice and monkeys; importantly, non-obese people do get Type 2 diabetes due to diet, sedentary lifestyle and unknown risk factors, though it is important to note that this may not be a causal relationship.
*** it is likely that there is genetic susceptibility to develop Type 2 diabetes under certain environmental conditions
** Other types of impaired glucose tolerance (see [[Diabetes]])
* [[Insulinoma]] – a tumor of beta cells producing excess insulin or [[reactive hypoglycemia]].
* [[Metabolic syndrome]] – a poorly understood condition first called syndrome X by [[Gerald Reaven]]. It is not clear whether the syndrome has a single, treatable cause, or is the result of body changes leading to type 2 diabetes. It is characterized by elevated blood pressure, dyslipidemia (disturbances in blood cholesterol forms and other blood lipids), and increased waist circumference (at least in populations in much of the developed world). The basic underlying cause may be the insulin resistance that precedes type 2 diabetes, which is a diminished capacity for [[#Physiological effects|insulin response]] in some tissues (e.g., muscle, fat). It is common for morbidities such as essential [[hypertension]], [[obesity]], type 2 diabetes, and [[cardiovascular disease]] (CVD) to develop.
* [[Polycystic ovary syndrome]] – a complex syndrome in women in the reproductive years where [[anovulation]] and [[androgen]] excess are commonly displayed as [[hirsutism]]. In many cases of PCOS, insulin resistance is present.
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== Medical uses ==
{{Main|Insulin (medication)}}
[[File:Inzulín.jpg|thumb|right|Two vials of insulin. They have been given trade names, Actrapid (left) and NovoRapid (right) by the manufacturers.]]
Biosynthetic [[human insulin]] (insulin human rDNA, INN) for clinical use is manufactured by [[Recombinant DNA#Synthetic insulin production using recombinant DNA|recombinant DNA]] technology. Biosynthetic human insulin has increased purity when compared with extractive animal insulin, enhanced purity reducing antibody formation. Researchers have succeeded in introducing the gene for human insulin into plants as another method of producing insulin ("biopharming") in [[safflower]]. This technique is anticipated to reduce production costs.
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Several analogs of human insulin are available. These [[insulin analog]]s are closely related to the human insulin structure, and were developed for specific aspects of glycemic control in terms of fast action (prandial insulins) and long action (basal insulins). The first biosynthetic insulin analog was developed for clinical use at mealtime (prandial insulin), [[Humalog]] (insulin lispro), it is more rapidly absorbed after subcutaneous injection than regular insulin, with an effect 15&nbsp;minutes after injection. Other rapid-acting analogues are [[NovoRapid]] and [[Apidra]], with similar profiles. All are rapidly absorbed due to amino acid sequences that will reduce formation of dimers and hexamers (monomeric insulins are more rapidly absorbed). Fast acting insulins do not require the injection-to-meal interval previously recommended for human insulin and animal insulins. The other type is long acting insulin; the first of these was [[Lantus]] (insulin glargine). These have a steady effect for an extended period from 18 to 24&nbsp;hours. Likewise, another protracted insulin analogue ([[Levemir]]) is based on a fatty acid acylation approach. A [[myristic acid]] molecule is attached to this analogue, which associates the insulin molecule to the abundant serum albumin, which in turn extends the effect and reduces the risk of hypoglycemia. Both protracted analogues need to be taken only once daily, and are used for type 1 diabetics as the basal insulin. A combination of a rapid acting and a protracted insulin is also available, making it more likely for patients to achieve an insulin profile that mimics that of the body's own insulin release. Insulin is also used in many cell lines, such as CHO-s, HEK 293 or Sf9, for the manufacturing of monoclonal antibodies, virus vaccines, and gene therapy products.
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Insulin is usually taken as [[subcutaneous injection]]s by single-use [[syringe]]s with [[hypodermic needle|needles]], via an [[insulin pump]], or by repeated-use [[insulin pen]]s with disposable needles. [[Inhaled insulin]] is also available in the U.S. market.
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<div lang="en" dir="ltr" class="mw-content-ltr">
The Dispovan Single-Use Pen Needle by HMD is India’s first insulin pen needle that makes self-administration easy. Featuring extra-thin walls and a multi-bevel tapered point, these pen needles prioritise patient comfort by minimising pain and ensuring seamless medication delivery. The product aims to provide affordable Pen Needles to the developing part of the country through its wide distribution channel. Additionally, the universal design of these needles guarantees compatibility with all insulin pens.
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Unlike many medicines, insulin cannot be taken [[Oral administration|by mouth]] because, like nearly all other proteins introduced into the [[Human gastrointestinal tract|gastrointestinal tract]], it is reduced to fragments, whereupon all activity is lost. There has been some research into ways to protect insulin from the digestive tract, so that it can be administered orally or sublingually.
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In 2021, the [[World Health Organization]] added insulin to its [[WHO Model List of Essential Medicines|model list of essential medicines]].
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Insulin, and all other medications, are supplied free of charge to people with diabetes by the [[National Health Service]] in the countries of the United Kingdom.
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== History of study ==
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=== Discovery ===
In 1869, while studying the structure of the [[pancreas]] under a [[microscope]], [[Paul Langerhans]], a medical student in [[Berlin]], identified some previously unnoticed tissue clumps scattered throughout the bulk of the pancreas. The function of the "little heaps of cells", later [[eponym|known as]] the ''[[islets of Langerhans]]'', initially remained unknown, but [[Édouard Laguesse]] later suggested they might produce secretions that play a regulatory role in digestion. Paul Langerhans' son, Archibald, also helped to understand this regulatory role.
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In 1889, the physician [[Oskar Minkowski]], in collaboration with [[Joseph von Mering]], removed the pancreas from a healthy dog to test its assumed role in digestion. On testing the urine, they found sugar, establishing for the first time a relationship between the pancreas and diabetes. In 1901, another major step was taken by the American physician and scientist [[Eugene Lindsay Opie]], when he isolated the role of the pancreas to the islets of Langerhans: "Diabetes mellitus when the result of a lesion of the pancreas is caused by destruction of the islands of Langerhans and occurs only when these bodies are in part or wholly destroyed".
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Over the next two decades researchers made several attempts to isolate the islets' secretions. In 1906 [[George Ludwig Zuelzer]] achieved partial success in treating dogs with pancreatic extract, but he was unable to continue his work. Between 1911 and 1912, [[Ernest Lyman Scott|E.L. Scott]] at the [[University of Chicago]] tried aqueous pancreatic extracts and noted "a slight diminution of glycosuria", but was unable to convince his director of his work's value; it was shut down. [[Israel Kleiner (biochemist)|Israel Kleiner]] demonstrated similar effects at [[Rockefeller University]] in 1915, but [[World War I]] interrupted his work and he did not return to it.
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In 1916, [[Nicolae Paulescu]] developed an [[aqueous]] [[Pancreas|pancreatic]] extract which, when injected into a [[Diabetes|diabetic]] dog, had a normalizing effect on [[blood sugar]] levels. He had to interrupt his experiments because of [[World War I]], and in 1921 he wrote four papers about his work carried out in [[Bucharest]] and his tests on a diabetic dog. Later that year, he published "Research on the Role of the [[Pancreas]] in Food Assimilation".
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The name "insulin" was coined by [[Edward Albert Sharpey-Schafer]] in 1916 for a hypothetical molecule produced by pancreatic islets of Langerhans (Latin ''insula'' for islet or island) that controls glucose metabolism. Unbeknown to Sharpey-Schafer, Jean de Meyer had introduced the very similar word "insuline" in 1909 for the same molecule.
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=== Extraction and purification ===
In October 1920, Canadian [[Frederick Banting]] concluded that the digestive secretions that Minkowski had originally studied were breaking down the islet secretion, thereby making it impossible to extract successfully. A surgeon by training, Banting knew that blockages of the pancreatic duct would lead most of the pancreas to atrophy, while leaving the islets of Langerhans intact. He reasoned that a relatively pure extract could be made from the islets once most of the rest of the pancreas was gone. He jotted a note to himself: "Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these + relieve glycosurea[sic]."
[[File:Charles H. Best and Clark Noble ca. 1920.jpg|thumb|left|[[Charles Best (medical scientist)|Charles Best]] and Clark Noble ca. 1920]]
In the spring of 1921, Banting traveled to [[Toronto]] to explain his idea to [[John Macleod (physiologist)|John Macleod]], Professor of Physiology at the [[University of Toronto]]. Macleod was initially skeptical, since Banting had no background in research and was not familiar with the latest literature, but he agreed to provide lab space for Banting to test out his ideas. Macleod also arranged for two undergraduates to be Banting's lab assistants that summer, but Banting required only one lab assistant. [[Charles Best (medical scientist)|Charles Best]] and Clark Noble flipped a coin; Best won the coin toss and took the first shift. This proved unfortunate for Noble, as Banting kept Best for the entire summer and eventually shared half his Nobel Prize money and credit for the discovery with Best. On 30 July 1921, Banting and Best successfully isolated an extract ("isletin") from the islets of a duct-tied dog and injected it into a diabetic dog, finding that the extract reduced its blood sugar by 40% in 1 hour.
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Banting and Best presented their results to Macleod on his return to Toronto in the fall of 1921, but Macleod pointed out flaws with the experimental design, and suggested the experiments be repeated with more dogs and better equipment. He moved Banting and Best into a better laboratory and began paying Banting a salary from his research grants. Several weeks later, the second round of experiments was also a success, and Macleod helped publish their results privately in Toronto that November. Bottlenecked by the time-consuming task of duct-tying dogs and waiting several weeks to extract insulin, Banting hit upon the idea of extracting insulin from the fetal calf pancreas, which had not yet developed digestive glands. By December, they had also succeeded in extracting insulin from the adult cow pancreas. Macleod discontinued all other research in his laboratory to concentrate on the purification of insulin. He invited biochemist [[James Collip]] to help with this task, and the team felt ready for a clinical test within a month.
[[File:Chart for Elizabeth Hughes (12308739143).jpg|thumb|Chart for Elizabeth Hughes, used to track blood, urine, diet in grams, and dietary prescriptions in grams]]
On 11 January 1922, [[Leonard Thompson (diabetic)|Leonard Thompson]], a 14-year-old diabetic who lay dying at the [[Toronto General Hospital]], was given the first injection of insulin. However, the extract was so impure that Thompson had a severe [[anaphylaxis|allergic reaction]], and further injections were cancelled. Over the next 12&nbsp;days, Collip worked day and night to improve the ox-pancreas extract. A second dose was injected on 23 January, eliminating the [[glycosuria]] that was typical of diabetes without causing any obvious side-effects. The first American patient was [[Elizabeth Hughes Gossett|Elizabeth Hughes]], the daughter of U.S. Secretary of State [[Charles Evans Hughes]].  The first patient treated in the U.S. was future woodcut artist [[James D. Havens]]; [[John Ralston Williams]] imported insulin from Toronto to [[Rochester, New York]], to treat Havens.
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Banting and Best never worked well with Collip, regarding him as something of an interloper, and Collip left the project soon after. Over the spring of 1922, Best managed to improve his techniques to the point where large quantities of insulin could be extracted on demand, but the preparation remained impure. The drug firm [[Eli Lilly and Company]] had offered assistance not long after the first publications in 1921, and they took Lilly up on the offer in April. In November, Lilly's head chemist, [[George B. Walden]] discovered [[Protein precipitation#Isoelectric precipitation|isoelectric precipitation]] and was able to produce large quantities of highly refined insulin. Shortly thereafter, insulin was offered for sale to the general public.
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=== 特許 ===
1922年1月末、インスリンの「共同発見者」4人の間に緊張が高まり、コリップは一時、彼の精製プロセスを個別に[[:en:patent|特許]]にすると脅した。そこで、非商業的な公衆衛生機関[[:en:Connaught Laboratories|コノート研究所]]の所長である[[:en:John G. FitzGerald|ジョン・G・フィッツジェラルド]]が仲立ちに入った。その結果、1922年1月25日の合意では2つの重要な条件が定められた： 1）共同研究者たちは、コンノートとの最初の共同研究期間中、営利目的の製薬会社との間で特許を取らないことに同意する契約を結ぶこと、2）フィッツジェラルドと4人の共同研究者たちの間で最初に話し合いがなされない限り、研究方針の変更は許されないこと、である。これによって意見の対立を抑え、研究をコンノートの公的使命に結びつけることができた。

当初、マクロードとバンティングは、医療倫理上の理由から、インスリンの製法を特許化することに特に消極的であった。しかし、[[Eli Lilly and Company]]がほのめかしていたように、民間の第三者が研究を乗っ取り独占してしまうのではないか、品質管理の能力がなければ安全な流通を保証することは難しいのではないかという懸念が残った。そのために[[:en:Edward Calvin Kendall|エドワード・カルヴィン・ケンドール]]は貴重な助言を与えた。彼は1914年に[[:en:Mayo Clinic|メイヨー・クリニック]]で[[:en:thyroxin|サイロキシン]]を単離し，自分とメイヨー兄弟と[[:en:thyroxin|ミネソタ大学]]との間の取り決めによってその製法を特許化し，その特許を公立大学に譲渡した。4月12日、バンティング、ベスト、コリップ、マクラウド、フィッツジェラルドは連名で[[:en:University of Toronto|トロント大学]]の学長に手紙を送り、同大学の理事会に特許を譲渡することを目的とした同様の取り決めを提案した。その書簡では、{{blockquote|特許は、他者による特許の持ち出しを防ぐ以外のいかなる目的にも使用されることはないだろうと強調されていた。調製方法の詳細が公表されれば、誰でも自由にエキスを調製することができるが、誰も利益を得る独占権を確保することはできないだろう}}トロント大学理事会への譲渡は1923年1月15日に完了し、1ドルという形だけの支払いが行われた。この取り決めは、1923年の''[[Wikipedia:The World's Work|The World's Work]]''で「医療倫理の一歩前進」として祝福された。また、2010年代には、[[:en:Health care prices in the United States|ヘルスケア]]や[[:en:Prescription drug prices in the United States|薬物の値ごろ感]]の問題に関して、多くのメディアの注目を集めた。

イーライリリーが製造工程の一部を個別に特許化しようとしていることにさらなる懸念が生じたため、コンノートのアシスタントディレクター兼インスリン部門責任者である[[:en:Robert Defries|ロバート・デフリース]]は、パテントプール方針を確立した。

=== 構造解析と合成 ===
{{multiple image
 | align = right
 | direction = vertical
 | width = 200
 | image1 = Insulin monomer 4INS.png
 | alt1 = ブタのインスリンモノマーの白黒リボン図。
 | caption1 = [[:en:Ribbon diagram|リチャードソン図]]は[[pig/ja|ブタ]]インスリンモノマーの特徴的な[[secondary structure/ja|二次構造]]を示している。これがインスリンの生物学的に活性な形である。
 | image2 = Insulin hexamer 4INS.png
 | alt2 = ブタのインスリン6量体の黒と白のリボン図で、その特徴的な4次構造を示す。中心には亜鉛原子を表す薄い青灰色の球がある。
 | caption2 = ブタインスリン6量体のリチャードソン図。中央の球は安定化[[zinc/ja|亜鉛]]原子で、その周りを[[histidine/ja|ヒスチジン]]残基が取り囲んでいる。これはインスリンがβ細胞に貯蔵される形である。 {{PDB|4INS}}.
}}
精製された動物由来のインスリンは、当初、実験や糖尿病患者に利用可能な唯一のタイプのインスリンであった。1926年に[[:en:John Jacob Abel|ジョン・ジェイコブ・アベル]]が結晶化したものを初めて製造した。タンパク質の性質を示す証拠は、1924年に[[:en:Michael Somogyi|Michael Somogyi]]、[[:en:Edward Adelbert Doisy|Edward A. Doisy]]、[[:en:Philip Anderson Shaffer|Philip A. Shaffer]]によって初めて示された。1935年にハンス・ジェンセンとアール・A・エバンス・ジュニアがアミノ酸のフェニルアラニンとプロリンを単離したときに完全に証明された。

インスリンのアミノ酸構造は1951年に[[:en:Frederick Sanger#Sequencing insulin|Frederick Sanger]]によって初めて明らかにされ、最初の合成インスリンは1960年代半ばに[[:en:University of Pittsburgh|ピッツバーグ大学]]の[[Wikipedia:Panayotis Katsoyannis|Panayotis Katsoyannis]]と[[:en:RWTH Aachen University|RWTHアーヘン大学]]の[[Wikipedia:Helmut Zahn|Helmut Zahn]]の研究室で同時に生産された。[[Synthetic crystalline bovine insulin/ja|合成結晶ウシインスリン]]は、1965年に中国の研究者によって達成された。インスリンの完全な3次元構造は、1969年に[[:en:Dorothy Hodgkin|ドロシー・ホジキン]]の研究室で[[X-ray crystallography/ja|X線結晶学]]によって決定された。

ハンス・E・ウェーバーがプレプロインスリンを発見したのは、1974年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校で研究員として働いていた時である。1973年から1974年にかけて、ウェーバーはメッセンジャーRNAの単離、精製、翻訳方法の技術を学んだ。インスリンをさらに研究するために、彼はロサンゼルスの食肉処理場から膵臓組織を入手し、その後UCLAで家畜から入手した。彼は膵島細胞から全メッセンジャーRNAを単離し、精製し、それを''[[Xenopus laevis/ja|ゼノブス・ラエビス]]''の卵母細胞で翻訳し、抗インスリン抗体を用いて沈殿させた。翻訳された全タンパク質をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動とスクロース勾配で測定したところ、インスリンとプロインスリンに対応するピークが分離された。しかし、ウェーバーが驚いたことに、プロインスリンより大きな分子に対応する3番目のピークが分離された。何回か実験を繰り返した後、彼は一貫してプロインスリンの前にこの大きなピークがあることに注目し、これはプロインスリンの上流にあるより大きな前駆体分子に違いないと判断した。1975年5月、ニューヨークで開催されたアメリカ糖尿病学会で、ウェーバーは自分の研究について口頭発表を行い、そこで初めてこの前駆体分子を「プレプロインスリン」と命名した。この口頭発表の後、ウェーバーは、プロインスリンの特徴付けに貢献した研究者である[[:en:Donald Steiner|ドナルド・スタイナー]]から、彼の論文と発見について議論するために夕食に招待された。 1年後の1976年4月、この分子は、ハンス・ウェーバーの研究と発見を参照しながら、スタイナーによってさらに特徴づけられ、配列が決定された。プレプロインスリンは、転写と翻訳の過程を研究するための重要な分子となった。

1978年、[[:en:Arthur Riggs (geneticist)|アーサー・リッグス]]と[[:en:Keiichi Itakura|板倉敬一]]によって、[[:en:City of Hope National Medical Center|シティ・オブ・ホープ]]の[[:en:Beckman Research Institute|ベックマン研究所]]で、[[Genentech]]の[[:en:Herbert Boyer|ハーバート・ボイヤー]]との共同研究により、[[Escherichia coli/ja|''大腸菌'']]を用いて最初の遺伝子操作による合成「ヒト」インスリンが生産された。Swanson、Boyer、[[Eli Lilly and Company]]によって設立されたGenentechは、1982年に[[Humulin/ja|ヒューマリン]]というブランド名で初めて市販された生合成ヒトインスリンを販売した。世界中で使用されているインスリンの大部分は、生合成組換え "ヒト "インスリンまたはその類似体である。最近、カナダの研究者グループによって、簡単に栽培できる[[safflower/ja|ベニバナ]]植物を用いた別の方法が、より安価なインスリンの生産に使われるようになった。

組換えインスリンは酵母（通常''[[baker's yeast/ja|サッカロマイセス・セレビシエ]]''）または'''大腸菌'''で産生される。酵母では、インスリンはKexIIエンドプロテアーゼ（PCI/PCIIの酵母ホモログ）部位でインスリンA鎖とC末端に切断されたインスリンB鎖を分離した一本鎖タンパク質として操作される。 化学的に合成されたC末端テールは、次に安価なプロテアーゼであるトリプシンを用いた逆プロテオリシスによってインスリンにグラフトされる。通常、C末端テールのリジンはプロテオリシスを防ぐために化学的保護基で保護されている。 モジュラー合成が容易であることと、その領域での修飾が比較的安全であることが、C末端が修飾された一般的なインスリンアナログ（例：リスプロ、アスパルト、グルリジン）の理由である。 Genentech synthesisや[[:en:Bruce Merrifield|Bruce Merrifield]]によるような完全な化学合成は、主にインスリンB鎖の沈殿との競合により、2つのインスリン鎖の組み換え効率が低いため好ましくない。

=== ノーベル賞 ===
[[File:C. H. Best and F. G. Banting ca. 1924.png|thumb|left|[[:en:Frederick Banting|フレデリック・バンティング]]（右）と[[:en:Charles Best (medical scientist)|チャールズ・ベスト]]が1924年に合同受賞した。]]

1923年の[[:en:Nobel Prize|ノーベル賞]]委員会は、インスリンの実用的な抽出を[[:en:University of Toronto|トロント大学]]のチームに託し、[[:en:Frederick Banting|フレデリック・バンティング]]と[[:en:John Macleod (physiologist)|ジョン・マクラウド]]の2人にノーベル賞を授与した。彼らはインスリンの発見によって1923年に[[:en:Nobel Prize in Physiology or Medicine|ノーベル生理学・医学賞]]を受賞した。バンティングはベストの名前が挙がっていないことに憤慨し、彼と賞を分かち合い、マクレオドはすぐに[[:en:James Collip|ジェームズ・コリップ]]と賞を分かち合った。インスリンの特許は[[:en:University of Toronto|トロント大学]]に1ドルで売却された。

インスリンに関する研究では、他に2つのノーベル賞が授与されている。1955年にインスリンの[[primary structure/ja|一次構造]]を決定したイギリスの分子生物学者[[:en:Frederick Sanger|フレデリック・サンガー]]は1958年に[[:en:Nobel Prize in Chemistry|ノーベル化学賞]]を受賞した。[[:en:Rosalyn Sussman Yalow|ロザリン・サスマン・ヤロウ]]はインスリンの[[radioimmunoassay/ja|ラジオイムノアッセイ]]の開発で1977年のノーベル医学賞を受賞した。

いくつかのノーベル賞もインスリンと間接的な関係がある。[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]に対する最初の効果的な治療法の開発で1934年のノーベル賞を共同受賞した[[:en:George Minot|ジョージ・マイノット]]は[[diabetes/ja|糖尿病]]を患っていた。[[:en:William Bosworth Castle|ウィリアム・キャッスル]]は、1921年のインスリンの発見がミノの生還に間に合ったことで、[[pernicious anemia/ja|悪性貧血]]の治療法の発見にもつながったと観察した。[[:en:Dorothy Hodgkin|ドロシー・ホジキン]]は、1964年に[[crystallography/ja|結晶学]]の開発でノーベル化学賞を受賞した。この技術は、1969年にインスリンの完全な分子構造を解読するために使用された。

==== 論争====
[[File:Nicolae Paulescu - Foto03.jpg|thumb|upright=0.65|[[Wikipedia:Nicolae Paulescu|Nicolae Paulescu]]]]

バンティング、ベスト、コリップ、マクロードが発表した研究は、ヒト患者に使用するのに適した精製インスリンエキスの調製を代表するものであった。パウレスクは治療の原理を発見したが、彼の生理食塩水抽出物はヒトに使用することはできなかった。イアン・マーレイは[[:en:Nicolae Paulescu|ニコライ・パウレスク]]に対する「歴史的な誤り」を正すために特に積極的に活動した。マレーは[[:en:Scotland|スコットランド]]の[[:en:Glasgow|グラスゴー]]にあるアンダーソン医科大学の生理学教授であり、グラスゴーを代表する病院の代謝疾患科の科長であり、英国糖尿病学会の副会長であり、[[:en:International Diabetes Federation|国際糖尿病連合]]の創設メンバーであった。マレーはこう書いている：

{{blockquote|トロントのチームが研究を開始した当時、すでに膵臓の抗糖尿病ホルモンの抽出に成功し、糖尿病犬の高血糖を抑える効果を証明していた著名な[[:en:Romania|ルーマニア]]の科学者であるパウレスクについては、十分な評価がなされていない。
}}

1923年、ノーベル研究所の元所長である[[:en:Arne Tiselius|アルネ・ティセリウス]]は、私信の中で、パウレスクも同様に受賞に値するという個人的な意見を述べた。

== さらに読む ==
{{refbegin}}
* {{cite book | vauthors = Laws GM, Reaven A | title = Insulin resistance : the metabolic syndrome X | date = 1999 | publisher = Humana Press | location = Totowa, NJ | isbn = 978-0-89603-588-1 }}
* {{cite book | vauthors = Leahy JL, Cefalu WT | title = Insulin Therapy | edition = 1st | date = 22 March 2002 | publisher = Marcel Dekker | location = New York | isbn = 978-0-8247-0711-8 | url = https://archive.org/details/insulintherapy00will }}
* {{cite book | vauthors = Kumar S, O'Rahilly S | title = Insulin Resistance: Insulin Action and Its Disturbances in Disease | date = 14 January 2005 |publisher=Wiley |location=Chichester, England |isbn=978-0-470-85008-4 }}
* {{cite book | vauthors = Ehrlich A, Schroeder CL | title = Medical Terminology for Health Professions | edition = 4th | date = 16 June 2000 | publisher = Thomson Delmar Learning | isbn = 978-0-7668-1297-0 | url-access = registration | url = https://archive.org/details/medicalterminolo0000ehrl }}
* {{cite book | vauthors = Draznin B, LeRoith D | author-link1 = Derek LeRoith | title=Molecular Biology of Diabetes: Autoimmunity and Genetics; Insulin Synthesis and Secretion |date= September 1994 |publisher=Humana Press |location=Totowa, New Jersey |isbn=978-0-89603-286-6 }}
* {{cite book | vauthors = Misbin RI | title = INSULIN - History from an FDA Insider | date = February 2022 | publisher = Politics and Prose Publishing | place = Washington, DC | isbn = 978-1-62429-391-7 | url = https://www.politics-prose.com/book/9781624293917 | access-date = 29 June 2022 | archive-date = 29 June 2022 | archive-url = https://web.archive.org/web/20220629190025/https://www.politics-prose.com/book/9781624293917 | url-status = dead }}
* [https://web.archive.org/web/20070323090430/http://www.collectionscanada.ca/physicians/002032-200-e.html Famous Canadian Physicians: Sir Frederick Banting] at Library and Archives Canada
* {{cite journal | vauthors = McKeage K, Goa KL | title = Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus | journal = Drugs | volume = 61 | issue = 11 | pages = 1599–624 | year = 2001 | pmid = 11577797 | doi = 10.2165/00003495-200161110-00007 | s2cid = 46972328 }}
* {{cite journal | vauthors = Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M | title = The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine | journal = Frontiers in Endocrinology | volume = 9 | pages = 613 | date = 2018 | pmid = 30405529 | pmc = 6205949 | doi = 10.3389/fendo.2018.00613 | doi-access = free }}
{{refend}}

== 外部リンク ==
{{commons category|Insulin}}
* [http://link.library.utoronto.ca/insulin/ University of Toronto Libraries Collection: Discovery and Early Development of Insulin, 1920–1925]
* [http://www.cbc.ca/archives/categories/health/medical-research/chasing-a-cure-for-diabetes/topic-chasing-a-cure-for-diabetes.html CBC Digital Archives – Banting, Best, Macleod, Collip: Chasing a Cure for Diabetes]
* [https://web.archive.org/web/20110309114721/http://www.aboutkidshealth.ca/En/ResourceCentres/Diabetes/AboutDiabetes/Pages/Insulin-An-Overview.aspx Animations of insulin's action in the body] at AboutKidsHealth.ca (archived 9 March 2011)
* {{PDBe-KB2|P01308|Insulin}}

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{{Hormones/ja}}
{{Growth factor receptor modulators/ja}}
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[[Category:Genes on human chromosome 11]]
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[[Category:Insulin-like growth factor receptor agonists]]
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[[Category:Peptide hormones]]
[[Category:Recombinant proteins]]
[[Category:Tumor markers]]